Účinky jedů na orgánové úrovni I

1. Účinky jedů na orgánové úrovni I Látky hematotoxickéLátky hepatotoxickéLátky nefrotoxickéLátky pulmotoxickéLátky dermatotoxické Základy toxikologie (C 306)

2. Změna funkce BA molekuly Změna funkce buněčné organely Smrt organismu Interakce TL s biologicky aktivní molekulou (receptorem) BA molekula identifikována jako tělu cizí Chyba v replikaci DNA Porucha buněčné regenerace Imunitní reakce Buněčná smrt Nekontrolované bujení Poškození cílového orgánu Nádor

3. Účinky jedů na orgánové úrovni Látky hematotoxické - Target Organ je krev Látky hepatotoxické - TO jsou játra Látky nefrotoxické - TO jsou ledviny Látky pulmotoxické - TO jsou plíce Látky dermatotoxické - TO je kůže Látky neurotoxické - TO je CNS a/nebo PNS http://www.maxdorf.cz/maxdorf/ls.html

4. Látky hematotoxické Složení krve: krevní plazma 55 %, krevní buňky 45 % Krevní plazma • voda • elektrolyty - Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, CO32-, ............... • plazmatické proteiny (PP) - albumin, globulin, fibrinogen,..... • transportované látky - živiny, odpadní látky, plyny, hormony, ...... Krevní buňky • erytrocyty - červené krvinky • leukocyty - bílé krvinky • krevní destičky

5.  -1 - GP Globulin Albumin Slabé kyseliny Neutrální látky 4g/100 ml Slabé báze 40 - 100 mg/100 ml

6. Látky hematotoxické Červené krvinky • bezjaderné buňky • vyvíjí se z myeloidních kmenových buněk v kostní dřeni • životní cyklus 120 dní, zanikají ve slezině • 90 % hmoty tvoří hemoglobin Hemoglobin • 2 podjednotky  a 2 podjednotky  • v každé podjednotce Fe2+ schopné vázat O2

7. Látky hematotoxické Struktura hemoglobinu

8. pH neutr., nízká T vis.konc.O2, nizká CO2 pH kyselé, vysoká T nízká konc.O2, vys. CO2 Hemoglobin Hb + 4O2 Hb(O2)4 Oxyhemoglobin Látky hematotoxické Hemoglobin – transport kyslíku

9. Látky hematotoxické Bílé krvinky • granulocyty - neutrofily, eozinofily, bazofily • agranulocyty - lymfocyty, monocyty • účastní se imunitní odpovědi organismu Krevní destičky • trombocyty • srážlivost krve

10. Látky hematotoxické Toxická látka způsobí změnu v počtu a/nebo funkci krevních buněk • Anemie • nedostatek červených krvinek • aplastická - souvisí s poruchami činnosti kostní dřeně • hemolytická - rozklad červených krvinek • z výživy - nedostatek Fe, vitamínu B12 a kyseliny listové • soli Pb, Cr6+, Cu, Pt, Au, As, Cd....... • benzen, alkylační činidla, hydrazin • živočišné a rostlinné toxiny • Leukemie • zhoubné bujení krevních buněk • benzen, PAU

11. Látky hematotoxické • Methemoglobinémie • Fe2+ v hemoglobinu je oxidováno na Fe3+ (vzniká methemoglobin) • Fe3+ není schopen vázat O2 - blokáda transportu kyslíku • vzniká účinkem NO3-, NO2-, nitro- a nitroso- sloučenin, O3, ....... • antidotum - methylénová modř - redukce metHb na Hb • tvorba methemoglobinu je žádoucí při otravě CN- - antidotum amyl nitrit (CH3)2CHCH2CH2ONO • Karboxyhemoglobin • vzniká reakcí CO s Hb (CO má 230  afinitu k Hb než O2) • blokáda transportu kyslíku • antidotum O2

12. Látky hematotoxické Methemoglobin Methemoglobin Hemoglobin Methemoglobin Hemoglobin

13. Látky hepatotoxické • Funkce jater • A) Tvorba žluči • absorpce tuků v tenkém střevě, metabolismus tuků • stimulace peristaltiky střev • transport produktů jaterního metabolismu • B) Biotransformace toxických látek • zvyšování molekulové hmotnosti a polarity tox. látek • produkty - hydrofilní, snadněji vylučovány ve žluči a moči • C) Metabolismus živin • syntéza, ukládání a rozklad glykogenu • metabolismus tuků - -oxidace lipidů (ATP), syntéza fosfolipidů, tvorba cholesterolu a lipoproteinů • metabolismus proteinů - syntéza krevních bílkovin a koagulačních faktorů • odbourávání hormonů, bilirubinu amoniaku......

14. Látky hepatotoxické Enterohepatická cirkulace

15. Látky hepatotoxické • Funkce jater • C) Skladovací funkce • vitamíny rozpustné v tucích (A, D, E a K) i ve vodě (B12) • minerální látky Fe, Cu, Cd, Ni, Cr, Co, Mn, Mo, Se, Zn,.... • až 600 ml krve • D) Imunita • Kupferovy buňky - fagocytóza erytrocytů, bakteriií a koagulátů • Syntéza imunoglobulinů

16. Látky hepatotoxické • A) Steatóza jater • akumulace tuků v hepatocytech v důsledku poruch buněčného metabolismu • zejména následek akutní expozice • ethanol, methanol, hydrazin, DDT, hexachlorcyklohexan, As, Cr, chloroform, halothan • B) Hepatická nekróza • odumírání jaterních buněk • zejména následek jednorázové akutní expozice • halothan (CF3-CHBrCl), methoxyfluoran (CHCl2-CF2-O-CH3), chloroform • P, CCl4, anilin, muchomůrka zelená • C) Toxická hepatitida • zánět jater • akutní i chronická forma onemocnění • Et-OH, halogenované uhlovodíky, aromatické aminy, aromatické nitrosloučeniny, fenoly, Pb

17. Látky hepatotoxické Manifestace toxického účinku • D) Cholestáza • poruchy metabolismu žluči, • organokovové sloučeniny Sn a As • E) Fibróza, cirhóza jater • tvorba vazivové tkáně v játrech, uzlíky • obvykle při chronické expozici, ale i následek akutního poškození • methanol, ethanol, aldehydy, ketony, vinylchlorid, As • F) Zhoubné nádory jater • máslová žluť, nitrosaminy, As, vinylchlorid, PAU, halogenované aromáty • aflatoxiny, safrol

18. Látky nefrotoxické • Funkce ledvin • A) Řízení objemu, tlaku a pH krve • vylučování hormonů a enzymů - zejména kůra nadledvin • B) Vylučování odpadních látek • s močí z těla odchází zejména polární metabolity toxických látek o vysoké molekulové hmotnosti (glukuronidy, sulfáty apod.) • Nefron • hlavní části: glomerulus, distální a proximální tubulus, Henleova klička • hlavní procesy: glomerulární filtrace, tubulární sekrece a reabsorpce

20. Peritubulární kapilára Eferentní arteriola Distální tubulus Henleova klička Glomerulus Proximální tubulus Aferentní arteriola Bowmanův váček Glomerulární filtrace Tubulární reabsorpce Tubulární sekrece Exkrece Sběrný kanálek K renální žíle K močovému měchýři a vnějšímu prostředí

21. Látky nefrotoxické • Manifestace toxického účinku • A) Poškození glomerulu • snížení / zvýšení glomerulární filtrace • změny osmotického tlaku • pokles selektivity filtrace • Nefrotický syndrom: silná proteinurie, také při zasažení karcinogeny (benzidin) • Nefritický syndrom: silná hematurie zejména při akutní formě • B) Poškození proximálního tubulu • změny v množství reabsorbovaného a z těla vyloučeného podílu • Akutní tubulární nekróza: v důsledku poškození proximálního tubulu může dojít až k akutnímu selhání ledvin

22. Látky nefrotoxické • Těžké kovy • Pb, Cd a Hg při akutní otravě nejčastěji poškodí proximální tubulus a vyvolají akutní selhání ledvin (polyurie, glukosurie, proteinurie  anurie) • Pb, Cd a Hg se při chronické otravě ukládají v ledvinách a způsobují různé formy chronických nefritid • Cd snižuje reabsorpci Ca a P - osteoporóza (Itai - Itai) • další nefrotoxické kovy: As, Cr, Pt, U, Au, Sb, Th, Fe • Halogenované alifatické uhlovodíky • zejména s krátkým řetězcem CCl4 , CHCl3 - akutní selhání ledvin • Ethylenglykol • metabolizuje se kyselinu šťavelovou, jejíž soli tvoří krystalky

23. Látky pulmotoxické • Respirace • ventilace - výměna plynů mezi vnějším prostředím a plícemi • externí respirace - výměna plynů mezi plícemi a krví • interní respirace - výměna plynů mezi krví a tkáněmi • tkáňové dýchání - využití O2 při tvorbě ATP, vznik CO2 • Horní cesty dýchací • dutina nosní, nosohltan • filtrace větších částic, ohřívání a zvlhčování vdechovaného vzduchu • receptory čichu • rezonanční komora pro hlas

25. Látky pulmotoxické • Dolní cesty dýchací • hrtan, průdušnice, průdušky, průdušinky • Plicní sklípky • plocha pro výměnu plynů mezi plícemi a krví až 70 m2 • buňky I a II typu, makrofágy, mastocyty • surfaktant - lipoproteinová vrstva snižující povrchové napětí • rychlost přestupu z alveolů do krve závisí na průtoku krve (N2O - rychlé ustavení rovnováhy, plyn nereaguje s krví) a na rychlosti difůze (CO - pomalé ustavení rovnováhy), plyn reaguje s krví) • rychlost difůze - Fickův zákon

29. Látky pulmotoxické • Pneumonitida, pneumonie • akutní a/nebo chronická imunitní odpověď na poškození (nekrózu) epitelárních buněk (tkání), zvýšená teplota • Edém • přestup kapaliny z cévního komparmentu do mezibuněčného prostoru či do nitra alveol • Bronchiální astma • zvýšená reaktivita tracheo-bronchiálního stromu spojená s křečovitou kontrakcí bronchiálních stěn • Fibróza (pneumokonióza) • ireversibilní zmohutnění alveolární stěny (vazivová tkáň místo buněk I typu) - snížení kapacity plic • Emfyzém • rozedma plic - v důsledku poškození septálních buněk v prostorech mezi alveolami v plicích nadměrné množství vzduchu

30. Látky pulmotoxické • Akutní účinky na dýchací cesty a plíce • Mechanismus • poškození (nekróza)alveolárních buněk I a II typu, poškození sliznic • závislost na rozpustnosti ve vodě (rychlost vzniku kyselin, zásad) - dobře rozpustné dráždí horní cesty dýchací (SO2, NH3, formaldehyd), hůře rozpustné dolní cesty a plíce (Cl2, NOx, COCl2) • závislost na velikosti částic • poškození plicního surfaktantu - vdechnutí kapalných org. rozpouštědel • poškození makrofágů - vliv na imunitu (O3 - 0,1 ppm) • Onemocnění • pneumonitida (zánět plic), pneumonie (zápal plic) • horečka slévačů - aerosoly a páry kovů a jejich oxidů

31. Toxické látky ve formě částic • nad 10  m - sedimentace, záchyt v dýchacích cestách • okolo 5  m - záchyt v alveolách kolem 25 % • okolo 1  m - záchyt v alveolách kolem 50 % • okolo 0,25  m - snížená retence následkem pomalejší sedimentace • pod 0,1  m - vliv Brownova pohybu

32. Látky pulmotoxické • Chronické účinky na dýchací cesty a plíce • obstrukční choroby - spojené s poruchou ventilace (Cd v cigaretovém kouři způsobuje emfyzém, SO2 bronchiální astma) • restrikční choroby - spojené s poruchou externí respirace - fibrózy (silikóza, azbestóza, hornické plíce) • Vznik zhoubných nádorů • PAU (kouření), radionuklidy, azbest

34. Látky dermatotoxické • Funkce kůže • ochrana před infekcí a toxickými účinky látek • vylučování vody, NaCl, močoviny,.........., škodlivin • orgán termoregulace • orgán hmatu, vnímání tepla, chladu a bolesti • tvorba vitamínu D • Anatomie kůže • pokožka (epidermis) - keratinocyty (keratin - fibrózní protein odpuzující vodu a odolný proti natrávení enzymy), melanocyty (tvorba pigmentu) • škára (dermis) - kolagenní vlákna, hladká svalovina • podkožní vazivo - součástí podkožní tuk • kožní orgány - potní a mazové žlázky, chlupy, nehty apod.

36. Látky dermatotoxické • Iritační kontaktní dermatitidy • akutní • silné kyseliny - tvorba krusty v místě kontaktu, zpomalení dalšího průniku • silné louhy - zmýdelnatění (reakce louhu s fosfolipidy), hluboký průnik • organokovové sloučeniny Sn, P, CaO • chronické • mýdla, detergenty, minerální oleje • organická rozpouštědla - rozrušení ochranné tukové vrstvy na povrchu pokožky, druhotná infekce • Alergické kontaktní dermatitidy • neadekvátní imunitní reakce při opakovaném kontaktu s alergenem • CrVI, dále soli Ni, Pd, Co, elementární Ni • pryžové antioxidanty, umělé pryskyřice (epoxidy, polyestery, akryláty)

37. Látky dermatotoxické • Fototoxické látky • působením UV záření (280 - 400 nm) vznikají z prekurzorů reaktivní toxické látky - často volné radikály (vliv O2) • PAU, 8-methoxypsolaren (citrony, hřebíček, fíky, celer,....) • Chlorakné • následek akutní otravy PCB, dioxiny, • špatně se hojící vředy na kůži, po delší době hyperpigmentace, zahnědlé nehty, zánět spojivek • Vypadávání vlasů, depilace • soli thália • Zhoubné nádory • následek fotoxicity PAU, dále pak As (i při orální aplikaci)