Manifestations Dysimmunitaires Associées aux Myélodysplasies

1. Manifestations Dysimmunitaires Associées aux Myélodysplasies Les Journées du GFM 2004 Dr Fabrice Jardin

2. Données épidémiologiques – case reports

3. Données épidémiologiques - Études rétrospectives

4. Données épidémiologiques - Études prospectives

5. MDS et manifestations dysimmunitaires • Dermatoses neutrophiliques • Polychondrites • Maladie de Behçet • Vascularites • Polyarthrites • Autres manifestations: cytopénies, maladies digestives…

6. Les dermatoses neutrophiliques Infiltrat dermique ou épidermique par des PN -Sweet -Pyoderma gangrenosum -(pustulose sous cornéenne, pustulose à IgA, erythema elevatum diutinum..) Fréquence des DN dans les MDS 0-5%

7. Sweet

8. Sweet

9. Pyoderma

10. Erythema elevatum diutinum Étiologies 50% hémopathies Myélome / MGUS à IgA MDS / (EPO-GCSF) (Gubinelli Acta Derm Venereol 2003) Histologie: vascularite leucocytoclasique (Yiannias J Am Acad Dermatol 1992)

11. Dermatoses neutrophiliques et MDS physiopathologie Augmentation des taux sériques de G-CSF/IL-6/IL-8 en poussée Anomalies cytogénétiques rapportées Trisomie 8 Int J Hematol 2003 Tr (1;7)(q10;q10) Eur J Hematol 2004 Tr (6,9) Br J Dermatol 2000 Aspect pseudo-Pelger Huët: 1 à 13 % des cellules infiltrantes Int J Dermatol 1992 Présence de précurseurs myéloïdes immatures Am J Dermatopathol 2000

12. G-CSF, EPO ? Diagnostic différentiel EP, EN, érysipèle, septicémie, Vascularites, Behçet Biopsie cutanée Étude morphologique des PN (Absence de vascularite) Lésion spécifique Manifestations cliniques associées Syndrome général Tableau « septicémique » Signes loco-régionaux topographie NFS BH RP myélogramme corticothérapie Thalidomide Dapsone Mycophenolate lamprene

13. La maladie de Behçet Auto-immunité Production ions Superoxides (ROS) Vascularite

14. La maladie de Behçet – diagnostic (International study group for Behçet’ s disease - 1990) 1 critère majeur Ulcérations buccales récidivantes (>= 3/ an) + 2 critères mineurs Lésions génitales Anomalies ophtalmologiques (uvéite, vascularite rétinienne) Anomalies cutanées (EN, pseudo-folliculite…) Test pathergénique +

15. La maladie de Behçet et MDS Caractéristiques cliniques < 20 cas rapportés Trisomie 8 dans 80% des cas (anomalie unique) Atteintes oculaires plus rares Age moyen - 48 ans Diagnostic simultané ou MDS précède MB Augmentation des ROS Ohno Cancer 1997 Étude de 46 MDS 8 cas de trisomie 8 5/8 : épisodes d’ulcération digestive et/ou thrombose Rôle aggravant du G-CSF dans 2 cas Kimura Leuk Lymphoma 2001

16. La polychondrite atrophiante (relapsing polychondritis)

17. Critères diagnostiques de Michet (1986) Critères majeurs -Chondrite auriculaire / nasale / laryngo-trachéale Critères mineurs -Inflammation oculaire (kératite, conjonctivite, uvéite) -Baisse audition / syndrome vestibulaire -Polyarthrite séronégative

18. MDS et PCA

21. Particularités sémiologiques des MDS/PCA *Apthoses ++, pustuloses, purpuras vasculaires, livedo, thromboses superficielles Francès et al. Medicine 2001

22. Les vascularites

23. Classification de Chapel Hill (1993) PAN / Kawasaki Wegener, PAµ, Churg-Strauss capillaires artérioles veinules veines artères Cryoglobuline Purpura rhumatoïde Vascularite cutanée leucocytoclasique aorte Horton / Takayasu

24. veinules capillaires peau artérioles Tissus sous- cutané Association rare ? PPR > Horton 0 à 10% artères Horton, Takayashu aorte

25. veinules capillaires peau Fréquente LMMC ++ ANCA- VHB, VHC - artérioles Tissus sous- cutané PAN /Kawasaki artères Symptomatologie polymorphe +++ AEG, fièvre, nodules cutanées, hématomes péri-rénaux, Épanchements pleuraux, orchite, I Rénale, HTA,hémorragies digestives, Douleurs abdominales, livedo aorte

26. Hamidou et al. Semin Arthiritis Rheum 2001 8 LMMC / PAN Symptômes initiaux 6 / 8 fièvre 5 / 8 douleurs rhizoméliques 3 / 8 hypoacousie 4 / 8 HES 8 / 8 HVB – 1 / 8 ANCA Diagnostic Angiographie rein/ foie 6 / 8 Biopsie cutanée 2 / 8 Évolution Décès attribuable à la vascularite ou son ttt 7 / 8

27. veinules capillaires peau Wegener, PAµ, Churg-Strauss artérioles Tissus sous- cutané Vascularites nécrosantes ANCA rarement + Surmortalité artères aorte MDS: 8% Wegener traité par Endoxan Reinhold Arthritis Rhum 2000

28. ANCA et MDS Faux + / Pas toujours symptomatique Pas d’augmentation / population contrôle 5% de 60 MDS = 3 cas (2 pANCA- 1cANCA) Pas de spécificité antigénique dans 2 cas Clinique : - / vascularite / dermatose neutrophilique Hamidou et al. Rheumatology 2000

29. veinules Vascularite cutanée leucocytoclasique cryoglobuline purpura rhumatoide capillaires peau Vascularites cutanées : Fréquent ++ AREB- précédant transformation ? Aspect clinique polymorphe Purpura infiltré MI 70% vésicules, papules, nodules, érosions, ulcères Atteinte rénale, pulmonaire Ioannidou Arch Dermatol 2002 artérioles Tissus sous- cutanée artères Fréquence des cryoglobulinémies 1/221 MDS Enright Br J Haematol 1995 1 MDS /607 cryo Trejo Semin Arthrtis Rheum 2003 aorte Autres vascularites cutanées: lymphocytaire, granulomateuse

30. Vascularites nécrosantes

31. Vascularites lymphocytaires

33. Après corticoïdes 1mg / kg / j …

34. Vascularite des MDS ? Syndrome: Fièvre + arthralgies + vascularite cutanée 8% MDS, 60% des manifestations dysimmunitaires Enright et al. 1995 Tableau clinique différent des vascularites associées aux lymphomes et tumeurs solides PAN Vascularite Cutanée d’hypersensibilité µPAN, Wegener, Churg-Strauss

35. Streptocoque Staphylocoque salmonelle mycobactéries +++ HIV, CMV, Herpès, Parvovirus B19 Infections Prise médicamenteuse Beta Lactamines, fluoroquinolones, Allopurinol, G-CSF, Rétinoïdes thiazidiques Biopsie cutanée Manifestations cliniques Neurologiques Articulaires ORL Pulmonaires Digestives cutanées NFS/VS/CRP/EPP FAN-SSA/Ro ANCA C3/C4/CH50 Cryo Sérologies HBV, HCV Protéinurie/hématurie RP RX des sinus TDM thorax vascularite

36. Autres manifestations dysimmunitaires Arthrites • Manifestations rhumatologiques: 10% des MDS. • Leur fréquence > groupe contrôle comprenant des syndromes myéloprolifératifs. Chandran Aust N Z J Med 1996. • Arthrites séronégatives, bilatérales et symétriques, ni déformantes et destructrices - corticosensibles. • associées à des signes de vascularites cutanées ou systémiques avec de la fièvre, des épanchements des séreuses.

37. Autres manifestations dysimmunitaires Cytopénies auto-immunes Thrombopénies mécanisme des thrombopénies: Ac 70% durée de vie des plaquettes: raccourcie dans 16% des cas Hebbar Br J Haematol 1996 Anémies hémolytiques Étude rétrospective sur 29 MDS TCD: + dans 10 cas (IgG= 8, IgG+C3 =1, IgG+IgA + C3 =1) Allo-Ac 17 patients Auto-Ac 10 patients 0 hémolyse Novaretti Acta Haematol 2001 TCD+ 6/40 Enright Leuk Lymphoma 1996 Quelques cas d’Hémolyse avec TCD négatif Neutropénies auto-immunes Association MDS / T-LGL (défini par 15% de Ly CD3+/CD57+, rear. TCR) Sauntharrajah Br J Hematol 2001

38. Autres manifestations dysimmunitaires maladies inflammatoires digestives ~ 30 cas de MID /MDS rapportés dans la littérature. Harewood et al. Inflamm Bowel Dis 1999 15 000 MID SMD = 25 cas (14 Crohn et 11 RCUH) = 0,17%. Hebbar et al. Leukemia 1998 7 cas de MID/MDS + 10 autres cas publiés. maladie de Crohn +++(15/17) Age de début plus tardif fréquence inhabituelle d’atteinte colique. L’atteinte digestive précède le SMD dans 9/17 cas.

39. Existe t’il un profil clinique MDS / dysimmunité ? L’âge et le sexe Disparition du sex-ratio F>H les vascularites / PCA touchent préférentiellement les hommes Castro J Rheumatol 1991  Frances Medicine 2001 Le sous-type de MDS AREB ? LMMC -hypergammaglobulinémie 65% +/- pic M Solal-Celigny Blood 1984 -FAN: 53% des cas autres auto-Ac +++ Mufti Br J Haematol 1986 -Atteinte glomérulaire / syndrome néphrotique Saitoh Am J hematol 1999 -PAN Hamidou Semin Arthritis Rheum 2001 -sécrétion d’IL-6 et de TNF -manifestations auto-immunes inhabituelles : description de 12 cas de sd fasciite / panniculite / K dont 2 associés à une LMMC Naschitz Cancer 1993

40. MDS / dysimmunité et caryotype

41. MDS et dysimmunité Signification pronostique • 153 MDS, • -Anomalies immunologiques dans 60 % des cas (seulement 12% des patients ont développer une maladie auto-immune). • -caractéristiques cliniques, âge, type de MDS identiques. • -pronostic défavorable dans le groupe MDS + dysimmunité . • CD4/CD8 < 1 (20%) pronostic défavorable. • Okamoto Int J Hematol 1997 • 82 MDS, • -10 cas de dysimmunité (12%). • -survie globale, sex-ratio, distribution des sous-types de MDS identiques. • -anomalies chromosomiques complexes plus fréquemment observées dans le groupe MDS + dysimmunité. • Billstrom Eur J Hematol 1995

42. MDS et dysimmunité Physiopathologie

43. DN, Behçet, Vascularites IL-6, IL-8, TNF IRF-1 7 MDS + Vasc / 7 MDS Ann Rheum Dis 2004

44. Activation polyclonale (IL-6, TNF ) • -  réactivité auto-antigènes J of Autoimmunity 2001 • -Clone lymphocytaire B CD5+ avec Tr(8) Ann Hematol 1997 • -Fréquence des auto-Ac ~ contrôle (sauf LMMC) = peu de symptômes • -Dérégulation Fas/Fas-L

45. Expansion oligoclonale des ly T Leuk Res 2001 • Présence de clones T inhibiteurs de l’hématopoïèse • Anomalies du rapport CD4+/CD8+ • -Lymphopénie CD4+ fréquente (Rôle des Ly T CD4+CD25+ ?)

46. Anomalies quantitatives et qualitatives des cellules NK • Déficit sévère pour les Ly NKT • expression d’un récepteur V24-J18/V11 - CD1d Fuji et al. Br J Haematol 2003

47. Altération présentation HLA Réponse T Hyper-homocystéinémie Associé à évènements CV+ dysimmuinité Leuk lymphoma 2001 -7q

48. Conclusion • Dysimmunité /MDS ~ 10% • Arthrites / Vascularites / DN / PCA • Diagnostic utile pour le malade ++ • Intérêt d’études cliniques prospectives multicentriques / corrélation WHO-cytogénétiques • Physiopathologie

49. Remerciements Pr Joly - service de Dermatologie Pr Levesque - service de Médecine Interne