Residente: Tainá Garcia Orientadora: Dra. Mônica Ferreira Leite

1. RELATO DE CASOStreptococcus pyogenes: um caso de colite com evolução para síndrome do choque tóxico. Monografia apresentada como requisito para conclusão da Residência Médica em Pediatria Geral (Hospital Materno Infantil de Brasília)/SES/DF Streptococcus pyogenes: a case of colitis progressing to toxic shock syndrome. Residente: Tainá Garcia Orientadora: Dra. Mônica Ferreira Leite www.paulomargotto.com.br Brasília, 25 de novembro de 2013

2. Introdução • O S. pyogenes é um estreptococo beta hemolítico, caracterizado pela presença da proteína M em sua parede celular. • Este micro-organismo é responsável por um amplo espectro clínico de doenças com significativa morbimortalidade. • Nas últimas três décadas observou-se um aumento cada vez maior na incidência de infecções invasivas.

3. Objetivo • Relatar um caso de infecção invasiva por Streptococcus pyogenes, que evoluiu com a síndrome do choque tóxico, ressaltando aspectos relacionados com a virulência, o quadro clínico e a morbimortalidade.

4. Relato do Caso • L.R.L, sexo masculino, 23 meses de idade, previamente hígido, foi admitido no pronto socorro com queixa de febre há 3 dias, associada a vômitos, distensão abdominal e diarreia. • Evoluiu com piora do estado geral subitamente e início de desconforto respiratório. • A bisavó da criança encontrava-se internada em UTI com quadro de dor abdominal, vômitos, hemorragia gástrica, confusão mental, sinais de má perfusão e desconforto respiratório grave.

5. Relato do Caso • Na admissão o paciente estava em mau estado geral, hipoativo, febril (38°C), com hálito fecalóide, taquicárdico, mal perfundido, hipotenso, pulsos filiformes e desconforto respiratório do tipo Kussmaul, mantendo baixa saturação de oxigênio e rebaixamento do nível de consciência. • Feita hipótese diagnóstica de choque séptico e iniciado expansão volêmica vigorosa, antibioticoterapia e garantido via aérea segura seguida de suporte ventilatório.

6. Relato do Caso • Iniciado drogas vasoativas, colhido hemocultura e realizado exames complementares: • TGO: 265U/L e TGP: 126U/L; • Clearance de creatinina de 51,7ml/min; • Leucopenia (900 leucócitos) com neutropenia (400 neutrófilos); • Acidose metabólica (HCO3: 10,7mEq/L); • Ampliado espectro do antimicrobiano e iniciado reposição de bicarbonato.

7. Relato do Caso • Permaneceu com hipotensão refratária a doses altas de vasopressores e altos parâmetros na ventilação mecânica. • Transferido para UTIP para suporte clínico e hemodinâmico, mantendo-se com doses elevadas de adrenalina e noradrenalina. • Submetido à ecocardiograma com Doppler, evidenciando-se disfunção cardíaca de grau moderado relacionado a disfunção sistólica de ventrículo esquerdo.

8. Relato do Caso • No terceiro dia de internação a bisavó foi a óbito, sendo encaminhada para a necropsia. • Iniciado clindamicina por suspeita diagnóstica de choque tóxico estreptocócico. • No quinto dia de internação apresentou estabilização dos níveis pressóricos e melhora da perfusão periférica. • A hemocultura não apresentou crescimento microbiano.

9. Relato do Caso • Realizou TC de abdome que evidenciou ascite e edema de alças intestinais. • No sexto dia de internação o paciente foi extubado com sucesso, e no dia seguinte foi suspensa a adrenalina. • A CCIH informou que o diagnóstico anatomopatológico da necropsia da bisavó foi compatível com sepse por S. pyogenes. • Recebeu alta da UTIP no oitavo dia de internação.

10. Relato do Caso • Na enfermaria apresentou rash cutâneo e descamação de pés e mãos, corroborando a hipótese de infecção estreptocócica. • Substituída clindamicina por penicilina cristalina. • Nos dias subsequentes o paciente evoluiu com melhora progressiva do estado geral recebendo alta no 33° dia de internação, sem nenhuma sintomatologia ou uso de medicações.

11. Discussão • Evidências de aumento na incidência de infecções invasivas causadas por S. pyogenes. • Em crianças menores de um ano de idade o aumento foi mais significativo. • Portas de entrada mais frequentes: pele e membranas mucosas. • Principais fatores de risco para a apresentação da doença invasiva em crianças: infecções de pele, varicela e imunodeficiências.

12. Discussão • Busca de clones bacterianos específicos que poderiam ser responsáveis pela emergência desses quadros invasivos. • Vários fatores de virulência envolvidos na patogênese do S. pyogenes foram analisados, em especial a proteína M. • Polissacarídeo presente na parede celular, produzido pela decodificação dos genes emm, com importante papel na patogênese e na virulência da bactéria. • Estudos relacionaram diferentes genes codificadores a um aumento no perfil de virulência.

13. Discussão • Estudos em crianças mostram que o gene do tipo emm1 predomina nas infecções invasivas por S. pyogenes em países desenvolvidos. • Dois estudos confirmam esses achados: • 1) Estudo europeu (11 países): genes do tipo emm1 (26%), emm12 (11%) e emm3 (10%) como os mais frequentes. • 2) Estudo francês: genes emm1 (33%), emm3 (13%) e emm12 (12%) como os mais frequentes. • No Brasil só há dados genéticos disponíveis sobre as infecções não invasivas, onde predominam os genes emm 53 e emm 22 (Brasília).

14. Discussão • Sintomas iniciais mais descritos: queixas gripais, que evoluem rapidamente para quadros graves. • Sintomas iniciais gastrointestinais, como a colite, são descritos na literatura nos últimos 10 anos, especialmente em lactentes jovens (menores de um ano) e idosos. • Esses quadros estão mais relacionados com o desenvolvimento de doença invasiva, como a síndrome do choque tóxico.

15. Discussão • Critérios de diagnóstico para o choque estreptocócico: • Cultura positiva para S. pyogenes e hipotensão associadas a dois ou mais dos seguintes achados: • Disfunção renal; • Coagulopatia; • Síndrome do desconforto respiratório agudo; • Disfunção hepática; • Rash generalizado com ou sem descamação; • Necrose tecidual.

16. Discussão • A hemocultura do paciente foi negativa. • Estudo francês analisou 160 crianças, com infecção invasiva por S. pyogenes e apenas 18,4% apresentaram hemoculturas positivas; • O número de amostras colhidas aumenta a chance de positividade; • Na população pediátrica o volume mais adequado de sangue a ser colhido ainda não está bem estabelecido.

17. Discussão • A celulite bacteriana e a síndrome do choque tóxico estreptocócico, com presença de fator epidemiológico, mesmo sem o isolamento da bactéria, são também reconhecidas como doenças invasivas em alguns países como o Canadá e os EUA. • O contato íntimo e prolongado entre membros familiares acometidos, S. pyogenes com perfil aumentado de virulência e hospedeiro susceptível foram considerados importantes fatores epidemiológicos.

18. Discussão • Iniciar terapêutica precoce nos pacientes com doença invasiva por S. pyogenes com β-lactâmicos; • Penicilinas - primeira escolha • Estudos atuais recomendam a associação entre β-lactâmicos e clindamicina nas infecções invasivas; • Clindamicina - bacteriostático.

19. Discussão • As infecções invasivas causadas por S. pyogenes apresentam taxa de mortalidade em torno de 4,4% em crianças. • 8% em menores de um ano • Na síndrome do choque tóxico estas taxas chegam a 27%: • Rápida evolução clínica; • Quadro clínico inespecífico; • Erros na escolha do tratamento.

20. Discussão • Concluindo... • Reconhecer rapidamente os pacientes com doença invasiva por Streptococcus pyogenes para iniciar terapêutica precoce e suporte necessário; • Sintomas iniciais gastrointestinais, embora menos comuns, devem ser considerados em lactentes jovens e idosos; • Mais estudos sobre o perfil da virulência e os genes associados às infecções invasivas são necessários em nosso país para estabelecer um perfil epidemiológico local; • Notificação Compulsória.

21. Referências 1. Trabulsi, LR, Alterthum F. Microbiologia. 5ª ed. Rio de Janeiro: Atheneu, 2008. 2. Tortora GR, Funk BR, Case CL. Microbiologia. 8ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2005. 3. Lin JN, Chang LL, Lai CH, Lin HH, Chen YH. Clinical and molecular characteristics of invasive and noninvasive skin and soft tissue infections caused by group A Streptococcus. J. Clin. Microbiol. 2011; 49 (10): 3632-3637. 4. Antunes R, Diogo M, Carvalho A, Pimentel T, Oliveira J. Síndrome do choque tóxico por Streptococcus pyogenes. Acta Med Port. 2011; 24(S3): 617-620. 5. Filleron A, Jeziorski E, Michon AL, Rodière M, Marchandin H. Current insights in invasive group A streptococcal infections in pediatrics. Eur J Pediatr. 2012; 171: 1589-1598. 6. Lynskey NN, Lawrenson RA, Sriskandan S. New understandings in Streptococcus pyogenes. Current Opinion in Infections Diseases. 2011; 24: 196-202. 7. Smeesters PR, Vergison A, Campos D, Aguiar E, Deyi VYM, Melderen LV. Differences between belgian and brazilian group A Streptococcus epidemiologic Landscape. Plos One. 2006; 10: 01-05 8. Ekelund K, Lemcke A, Konradsen HB. Evoluation of gastrointestinal symptoms as primary sign of severe invasive group A streptococcal infections. Indian J Med Res. 2004; 119: 179-182.

22. Referências 9. Arthur C, Linam LE, Linam WM. Group A beta-hemolytic streptococcal colitis with secondary bacteremia. PIDJ. 2012; 31 (10): 1093-1095. 10. Breiman RF, Davis JP, Facklam RR, Gray BM, Hoge CW, Kaplan EL, et al. Defining the group A streptococcal toxic shock syndrome: rationale and consensus definition. JAMA. 1993; 269 (3): 390-391. 11. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA. Manual de microbiologia clínica para o controle de infecção relacionada à assistência à saúde. Módulo 4: procedimentos laboratoriais: da requisição do exame à análise microbiológica e laudo final. Brasília: ANVISA; 2013. 101p.

23. Agradecimentos • “Aos colegas residentes agradeço o companheirismo e a amizade, aos preceptores agradeço o carinho e os ensinamentos dados e aos pacientes agradeço a oportunidade e a confiança depositada em nós. Agradeço à Dra. Mônica Leite pela paciência e pela sabedoria, ao Dr. Alexandre Serafim e ao Dr. Paulo Margotto pelo vasto conhecimento compartilhado. À Dra. Tatiane Melo e à Dra. Mariana Atanasio agradeço a todo o apoio e dedicação. • Dr. Bruno Vaz, Dr. Jefferson Pinheiro, Dr. Filipe Vasconcelos e Dr. Eduardo Hecht, nenhuma palavra aqui descrita seria suficiente para expressar a minha gratidão.“

25. Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também!

26. Infecção pelo Streptococcus pyogenes(Estreptococo beta-hemolítico do grupo A de Lancefield) Diogo B. S. N. Pedroso Jefferson A. P. Pinheiro

27. Infecção invasiva por Estreptococo Beta-hemolitico do Grupo A (SBHGA) Aebi, C.; Ahmed, A.; Ramilo, O. Bacterial complications of primary varicella in children. Clin. Infect. Dis. 1996; 23:698-705. • Givner e cols (1998) – prospectiva • Casos de doença invasiva por SBHGA – 5 anos • 1/3 – associados à varicela Givner, L. B. Invasive disease due to group A beta-hemolytic streptococci: continued occurrence in children in North Carolina. South. Med. J.1998;91: 333-7. • 84 pacientes (menores 16 anos) • Após 1990 - 31% -> 62% Infecções SBHGA • 1/3 das complicações bacterianas – infecções profundas e/ou choque

28. Infecção invasiva por SBHGA BROGAN, T.V.; NIZET, V.; WALDHAUSEN, J.H.; RUBENS, C.E.; CLARKE, W.R.Group A streptococcalnecrotizingfasciitis complicating primary varicella: a series of fourteen patients. Pediatr. Infect. Dis. J., v.14, p. 588-94, 1995. • (1995) Brogan e cols – Relato de 5 casos FN em crianças com varicela • Haviam sido tratadas com ibuprofeno • Associação casual ou causal • Recomendação • Prudente limitar o uso de anti-inflamatório não esteroidal (AINE) em crianças com varicela

29. Infecção invasiva por SBHGA PETERSON, C. L.; VUGIA, D. J.; MEYERS, H.; CHAO, S. M.; VOGTH, J.; LANSON J.; BRUNELL, P. A.; KIM, K. S.; MASCOLA, L. Risk factors for invasive group A streptococcal infections in children with varicella: a case-control study. Pediatr. Infect. Dis. J., v.15, p. 151-6, 1996. • Peterson e cols (1996) • Fatores de risco para doença invasiva por SBHGA Asmáticos – (RR 6,0; IC95%:1,2-41) • 2º caso no domicilio (RR 7,3; IC95%:2,2-25) • Ibuprofeno até 5 dias antes (RR 8,3; IC95%:0,6-442,2) • Uso de corticosteróides tópicos (RR 2,6; IC95%:0,7-37)

30. Infecção invasiva por SBHGA CHOO, P. W.; DONAHUE, J. G.; PLATT, R. Ibuprofen and skin and soft tissue superinfections in children with varicella. Ann. Epidemiol., v.7, p. 440-5, 1997. • Choo e cols (1997) • 89 crianças – infecções graves após varicela (90-94) • Ibuprofeno até 30 dias antes (RR 3,1; IC95%:0,1-19,7)

31. Infecção invasiva por SBHGA ZERR, D. M.; ALEXANDER, R.; DUCHIN, J. S.; KOUTSKY, L. A.; RUBENS, C. E. A case-control study of necrotizing fasciitis during primary varicella. Pediatrics, v.103, p. 783-90, 1999. • Zerr e cols (1999) • 19 crianças com varicela – fasceíte necrosante FN • 29 controles – tb com varicela • Uso de ibuprofeno – casos (42%) / controles (15%) • RR 5,0 (IC95% 1,03-26,6) • Ajuste para sexo, idade e isolamento do estrptococo RR 11,5 (IC95% 1,4-96,9) • Grupo com FN – demoraram mais a procurar atendimento médico após o início das manifestações clinicas (1,7 vs. 0-6 dias)

32. Infecção invasiva por SBHGA Pontes, T, Antunes H. Choque tóxico por Streptococcus B hemolíticus do grupo A. Acta Méd Port 2004;17:395-398. • Relato de caso – 12 anos • Uso de ibuprofeno – mononucleose • 15 dias após uso do AINE • Internada – choque tóxico Streptococcus β hemoliticus do grupo A • Celulite em perna, rabdomiólise, hepatite, artrite de joelho, derrame pleural