1 / 34

AĞRI VE GEN TEDAVİSİ

AĞRI VE GEN TEDAVİSİ. Prof. DR. IŞIK AYDINLI. Fiziksel / emosyonel disfonksiyon. KRONİK AĞRI. Yaşam kalitesi. İş yapabilirlilik. Hastane kullanımı. X 5. 100 milyar $ / yıl. AĞRI TEDAVİSİ. SİSTEMİK. GİRİŞİMSEL. !. İSTENMEYEN ETKİLER. GEN TEDAVİSİ. Supraspinal inhibisyon.

muncel
Download Presentation

AĞRI VE GEN TEDAVİSİ

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. AĞRI VE GEN TEDAVİSİ Prof. DR. IŞIK AYDINLI

  2. Fiziksel / emosyonel disfonksiyon KRONİK AĞRI Yaşam kalitesi İş yapabilirlilik Hastane kullanımı X 5 100 milyar $ / yıl

  3. AĞRI TEDAVİSİ SİSTEMİK GİRİŞİMSEL ! İSTENMEYEN ETKİLER

  4. GEN TEDAVİSİ Supraspinal inhibisyon END. Spinal inhibisyon μ ENK. δ Mg++ NMDA Krax -24 Jun-d c-fos Aδ ,C ER AMPA G Na+ G NO STT Ca+2 Ca++ PG VDCC SP DESCARTES’ 1664 G NK1 NK NOSİSEPSİYON Spinal Nöronda Hipereksitasyon NK2 Aydınlı, Keskinbora MS ARKA BOYNUZU

  5. GEN TEDAVİSİ BEKLENTİ Prim.aff.nöron Daha seçici olarak Daha az yan etki Daha etkin analjezi Spinal nöron SENSORYAL SİSTEM

  6. GEN TEDAVİSİ Perifer İntratekal Spinal kord parenkimi Beyin parenkimi Nosisepsiyonun modifikasyonu Promotor Vektör Gen ekspresyonunda değişim Prim.aff.nöron SENSORYAL SİSTEM Spinal nöron ANALJEZİ

  7. GEN TEDAVİSİ YÖNTEMLERİ (Nosisepsiyonun değiştirilmesi) Nosiseptif transmisyonun engellenmesi Primer aff. nöron Spinal nöron A B Non-nöral hücrelerde antinosiseptif moleküllerin biyosentetik enzimlerinin transgenlerinin aşırı ekspresyonun ve salınımının sağlanması Nosiseptif sistem nöronlarında nöral gen ekspresyonunun modülasyonun sağlanması Wilson, 2003

  8. A) Non-nöral hücrelerde antinosiseptif moleküllerin (NP, NT) biyosentetik enzimlerinin transgenlerinin aşırı ekspresyonu ve salınımı * Özel yapılandırılmış hücre hatları * Plasmidler * Virüsler Prim.aff.nöron Beta endorfin Galanin GAD Serotonin NT NP NP NT Biyolojik pompa NT Nonnöral hücre Spinal nöron BOS MS Aydınlı, Keskinbora Pohl, 2001 Wilson, 2003 Fink,2003

  9. NON-NÖRAL HÜCRE TRANSPLANTASYONU 1981 KROMMAFFİN HÜCRE GABA Met-enkafalin GABA Serotonin Serotonin Galanin Galanin Met-enkafalin + Wind-up NMDA-R İstenmeyen etkileri olan başka maddeler RED reaksiyonu ÖZEL YAPILANDIRILMIŞ HÜCRE HATLARI Wilson 1981, Fink 2003, Yeomans 2002

  10. ÖZEL YAPILANDIRILMIŞ HÜCRE HATLARI Embriyo fare nöronu Piamater implantasyonu Taktil allodini Soğuk allodini Termal hiperaljezi POMC GAD Galanin pr. Serotonin pr. Nöropatik ağrı modeli (CCI) Nosiseptif cevabın önlenmesi 2-3 hafta 7 hafta Hagihara 1997, Eaton 1999, Cesaj 2000, Stubley 2001, Hains 2001

  11. PLASMİDLER Bakteriyel-nonviral taşıyıcı sistem İT Perifer “SİTOMEGALOVİRUS” İnvivo etkinlikleri düşük Wilson,2003

  12. PLASMİD PLASMİD POMC cDNA İT Elektroporasyon β-endorfin (2 hafta) MS Mekanik-termal geri çekilme latent süresi uzar Nöropatik ağrı modeli (CCI) Lin 2002

  13. PLASMİD PLASMİD IL-2 cDNA NALOKSAN IL-2 İT IL-2 IL-2 Opioid sistem IL-2 IT ANTİNOSİSEPTİF ETKİ Nöropatik ağrı modeli (CCI) IL-2 gen ekspresyonunu NÖROPATİK AĞRININ TEDAVİSİ Basit ve ekonomik Yao 2002

  14. VİRÜSLER Replikasyon defektif adeno virus vektör β-endorfin Kodlanmış AVV İT β-endorfin (1 hafta) Finegold 1999

  15. B) Nosiseptif nöronda endojen gen ekspresyonunun modülasyonu NÖRON FENOTİPİNİN DEĞİŞİMİ * Nosiseptif sistem aktif ise etkindir * Antisens oligonukleotidler * Nörotrofik virüsler * Adeno virüsler Prim.aff.nöron İon kanalları NMDA Reseptörler mGluR Moleküller NK BOS VDCC Spinal nöron VDCC MS Aydınlı, Keskinbora Wilson,2003

  16. İT ANTİSENS OLİGONUKLEOTİDLER Nöropati modellerinde 2-7 hafta VR1 Kapsaisin SENSORYAL SİSTEM Ağrı davranışı P2X3 2-7 hafta ATP trkB BDNF TTXr Na+ Glutamat Morfin toleransı Na+ NMDA mGluR1 Aydınlı, Keskinbora Fundytus 2002, Groth 2002, Honore 2002, Lai 2002, Garry 2000

  17. HERPES SİMPLEKS VİRÜS Nörotrofik virüs HSV vektör DRG C lifleri Aδ lifleri Viral DNA Selektif Nörona hızlı girer Nöronda uzun süre konaklar Kronik ağrıda rol oynayan genlerin uzun süreli maniplasyonunu mümkün kılar Yeomans 2002, Yang 2000

  18. HERPES SİMPLEKS VİRÜS Normal allel Viral DNA Rekombinant DNA Transsinaptik yayılmaz VİRÜS Wilson, 2003

  19. HERPES SİMPLEKS VİRÜS μ-opioid reseptör ekspresyonu Proenkafalin A kodlanmış HSV GABA B reseptör ekspresyonu DRG C lifleri Aδ lifleri 6 HAFTA Jones 2001, Antunes 2001, Jones 2002,

  20. Proenkafalin A kodlanmış HSV Kapsaisin DRG C lifleri Aδ lifleri Dimetilsulfoksid Formalin Hiperaljezi Nosiseptif cevap Wilson 1999, Goss 2001

  21. Proenkafalin A kodlanmış HSV Spinal sinir hasarı Allodini DRG Morfinin analjezik etkisi Naloksan Hao, 2003

  22. Proenkafalin A kodlanmış rekombinant HSV Poliartirit Nosiseptif cevap Kemik TM Mesane irritasyonunda SK Wilson 1999, Braz 2001, Yoshimura 2001, Goss 2002

  23. GAD kodlanmış HSV GAD67 HSV GABA Mekanik allodini DRG Termal hiperaijezi Spinal kord hasarı (SK hemiseksiyonu) SK tedavi Liu, 2004

  24. IL-10 kodlanmış HSV IL-!0 PIC mRNA PIC TNFα IL8 IL-1β Trankripsiyonu Translasyonu Üretimini Salınımı IL 6 IL-!0 G IL-!0 SP Spinal glia hücresi İT IL-!0 IL-!0 ANALJEZİ İnflamatuar ve travmatik nöropati modellerinde Aydınlı, Keskinbora Watkins, 2002

  25. İT IL-10 TEDAVİSİ AVANTAJ DEZAVANTAJ Güçlü anti-inflamatuar sitokin Nöron fonksiyonunu bozmaz Yarılanma ömrü kısa KBS’ini geçemez Pahalı ( Nöronda IL -10 reseptörü yok ) Moore 2001, Ledeboer 2002, Milligan 2002, Watkins 2002

  26. GEN EKSPRESYONUNUN DEVAMLILIĞININ SAĞLANMASI ? POMC Hücre hatlarıı 1AY IP deksametazon IP doksisilin EKSTRİNSİK KONTROL İT INTRİNSİK DEĞİŞİM Iskii 2000, Lin 2004

  27. GEN TEDAVİSİ DİSK HERNİSİ KAPSÜLLÜ YAPI İD konsantrasyonu Lokal verilen vektörler: Sistemik etki Vücudun kendi immun mekanizmalarından korur Gen ekspresyonu uzar Cassinelli, 2001

  28. KRONİK AĞRIDA GEN TEDAVİSİ 1981-2005 Gen ekspresyonunun süregenliği Sağladığı analjezi kalitesi Emniyeti Olası immun cevaplar Toksisite Maliyet ?

  29. GEN TEDAVİSİ Nosiseptif transmisyonun engellenmesi Primer aff. nöron Spinal nöron

  30. POST. PARİETAL KORTEKS LEZYONU FANTOM AĞRISI Melzack, 2003

  31. NÖROMATRİKS Ant. Singulat korteks Post. parietal korteks SSK AĞRIbeyinde oluşmaktadır Beyinde ağrı ile ilgili yapılar vardır Bu yapılar sinaptik ilişki içindedirler LS İnsula T HT PAG MELZACK, 1993-2003

  32. Ant. Singulat korteks Post. parietal korteks SSK LS İnsula T HT PAG “ Vücudun idrakini ve ağrı hissedilmesini sağlayan nöronlardan oluşan NÖROMATRİKS, beyinde önceden genetik olarak yapılanmıştır, daha sonra somotosensoryal inputlarla ve deneyimlerle şekillenmekte ve böylelikle kişinin NÖRAL İMZASI ortaya çıkmaktadır “ MELZACK, 1993-2003

  33. NÖROMATRİKS GENETİK YAPI Kognitif fonksiyon (geçmiş deneyimler, endişeler) Ağrının idrakı (çok boyutlu) S K Sensoryal inputlar Davranışsal cevap A Emosyon, stres (immun, endokrin, otonom sistem) Stres cevap (Kortizol, NA, endorfin, immun sistem) Melzack, 1993 Melzack, 2003

  34. ENDORFİN

More Related