1 / 65

1987 г. Антифосфолипидный синдром Г. Хьюс

1987 г. Антифосфолипидный синдром Г. Хьюс В основе лежит образование аутоантител к фосфолипидным детерминантам в тромбоцитах, эндотелии и нервной ткани 2002 г. АФС – системный процесс Таормина, Сицилия

nakisham
Download Presentation

1987 г. Антифосфолипидный синдром Г. Хьюс

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. 1987 г. Антифосфолипидный синдром Г. Хьюс В основе лежит образование аутоантител к фосфолипидным детерминантам в тромбоцитах, эндотелии и нервной ткани 2002 г. АФС – системный процесс Таормина, Сицилия В основе лежит образование аутоантител к фосфолипидным детерминантам большинства органов и тканей

  2. Катастрофический АФС • 1992 год – Asherson дал определение катастрофического АФС

  3. After 1992 – the discovery of FV Leiden and Pt G20210А mutations,

  4. Genotype Fenotype ? = Pregnancyis EXAM! for the presence of hidden thrombophilia

  5. Pregnancy and coagulation • Normal pregnancy initiates a hypercoagulable state reflected by increased levels of several clotting factors, a progressive fall in protein S levels, an acquired resistance to activated protein C (APC-R) and impaired fibrinolysis

  6. THROMBOTIC COMPLICATIONS OF OC • INFERTILITY • EARLY PREEMBRIONIC LOSSES • EARLY AND LATE MISCARRIAGES • ANTENATAL FETAL DEATH • IUGR • STAGNANT PREGNANCY • STILLBIRTH • PREECLAMSIA • ABRUPTIO PLACENTAE • THROMBOEMBOLISM CATASTROPHIC APS, SEPTIC SHOCK THROMBOTIC COMPLICATIONS OF HRT THROMBOPHILIA APS METABOLIC SYNDROME ENDOTHELIOPATHY SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME DIC-SYNDROME OXIDATIVE STRESS • IVF FAILURE • IVF-associated thrombosis • IVF-associated obstetrical complications

  7. Thrombophilia and venous thrombosis Lim W, Eikelboom JW, Ginsberg JS. Inherited thrombophilia and pregnancy associated venous thromboembolism. BMJ. 2007 Jun 23;334(7607):1318-21.

  8. Thrombophilia and risk of pregnancy losses Vossen CY et al. Hereditary thrombophilia and fetal loss: a prospective follow-up study. J Thromb Haemost. 2004 Apr;2(4):592-6. Brenner B. Thrombophilia and fetal loss. Semin Thromb Hemost. 2003 Apr;29(2):165-70.

  9. APS and venous/аrterial thromboembolism,pregnancy losses, preeclampsia, IUGR Strong association! Robertson, L. and Wu, O. and Langhorne, P. and Twaddle, S. and Clark,P. and Lowe, G.D.O. and Walker, I.D. and Greaves, Greer, I.A. (2006) Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. British Journal of Haematology 132(2):pp. 171-196.

  10. Что характерно в условиях тромбофилии? • Идиопатические тромбозы • Рецидивирующие тромбозы, особенно у лиц моложе 50 лет • Отягощенный наследственный анамнез в отношении тромбоэмболических осложнений • Тромбозы необычных локализаций: • синдром Бадда-Киари • мезентериальный тромбоз • тромбоз церебральных вен • Тромбоз на фоне приема оральных контрацептивов или ЗГТ • Синдром гиперстимуляции яичников (осложнения ЭКО) • Акушерские осложнения в анамнезе (тромбоэмболические осложнения, тяжелый гестоз, отслойка плаценты, внутриутробная задержка развития плода, преждевременные роды, выкидыши, неудачи ЭКО) • Кожные некрозы на фоне приема оральных антикоагулянтов • МАССИВНЫЕ АКУШЕРСКИЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ

  11. Laboratory criteries of thrombophilia Mutations: • FV Leiden G1691A • Prothrombin G22010A • Antiphospholipid syndrome • Hyperhomocysteinemia • АТ III, Pr C, PrS deficiency • Combined forms Are they enough to judge about the presence or absence of thrombophilia?!

  12. Antiphospholipid syndrome The thrombotic effects of thrombophilia can not explain all complications in pregnancy! Thrombophilia Thrombotic effects Genetic thrombophilia Hyperhomocysteinemia Non-thrombotic effects

  13. Thrombosis blood clot formation, platelet’s aggregation, deposition of fibrin Inflammation cytokines molecules of adhesion growth factors Hypercoagulation ‍ mediators of coagulation, hyperproduction of fibrin, activation of complement, platelet’s activation Early and late pregnancy losses Vascular complications

  14. Chromosomal aberrations • Congenital birth defects • Spontaneous abortions • IUGR, preeclampsia, abruptio placentae • Antenatal death • Venous and arterial thrombosis Detrimental effects of hyperhomocysteinemia Hyperhomocysteinemia MTHFR C677T Oxidative stress Proliferation of smooth myocytes Oxidized low density lipoproteins Platelet activation, TXA2 Trombomodulin Tissue factor NO Antithrombin III DNA damage Hypercoagulation, hyperaggregation, vasoconstriction, endothelial dysfunction, inflammation, genetic defects, Immunologic maladaptation

  15. Microparticles and vascular complications of pregnancy Participate in formation of thrombosis, inflammation, endothelial dysfunction and angiogenesis Preeclampsia, HELLP-syndrome Placental abruption Fetal los syndrome IUGR Multiple pregnancy complications • Simplify the intercellular interactions • Transfer proteins and mRNA among cells • Induction of cellular signals and influence on expression of proteins in target cells Expression of TF, Р-selectin, negatively charged phospholipids, activation of extrinsic pathway of coagulation Microparticles derived from trophoblast, platelets and endothelium

  16. Mechanisms of fetal loss syndrome in women withantiphospholipid antibodies Nonthrombotic effects and placentation defects • Cells damage • Apoptosis induction • Proliferation inhibition (inhibit expression of heparin binding EGF on trophoblast) • Chorionic gonadotropin suppression • Impede with trophoblast invasion • (integrins and cadherins fuction) • Defects of endometrium differentiation

  17. APL и эндокринопатия Прогестероновая недостаточность Дефекты имплантации, инвазии трофобласта и плацентации Синдром потери плода Бесплодие Неудачи ЭКО Ранние преэмбрионические потери Анти-ХГЧ-эффекты АФА Возможности терапии? Низкомолекулярный гепарин Индукция инвазии трофобласта in vitro1 1 Di Simone et al.Low-molecular weight heparin induces in vitro trophoblast invasiveness: role of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors. Placenta. 2007 Apr;28(4):298-304

  18. Thrombotic and proinflammatory effects of APA • Elevated levels of anti β2-GPI and annexin V antibodies • Annexin barries disruption • APC resistence • Widespread thrombosis • Placental infarctions • Imbalance of Th1/Th2 • Complement deposition (С5а activates TF expression and polymorphonuclear leukocyte recruitment; inhibition of DAF/CD55 expression) • Neutrophils and monocytes activation • Hyperexpression of TNF-аlfa, chemokines • Defects of chemokines degradation (deficiency of D4 receptor)

  19. Тромбин Влияние на ангиогенез Прокоагулянтные свойства Антикоагулянтные свойства

  20. Nonthrombotic effects of thrombin Fetal loss, IUGR, Fetal death, Placental abruption Decidua Thrombin + Il-1β +TNF-α Thrombin  sFlt, ↓VEGF, ↓PIGF  MCPs   Macrophags  ↓Vascular remodeling ↓Angiogenesis ↓Throphoblast invasion Placental Hypoxia Systemic  sFlt, ↓VEGF, ↓PIGF, ↓Angiogenesis Microparticles Fetal signs Preeclampsia Maternal signs

  21. Placental abruption IUGR Preeclampsia Fetal loss syndrome Maternal hereditary thrombophilia APL Fetal hereditary thrombophilia, APL ↓Vascular remodeling Impaired trophoblast invasion Vasoconstriction Endothelial dysfunction Increase of blood coagulation potential Activation of systemic pro-inflammatory response Maladaptation in fetal-maternal complex Inadequate maternal-placental blood flow Noncurable codition Placental perfusion (ischemia)

  22. Our data confirm that women with thrombophilia are at risk of developing VTE and complications in pregnancy

  23. Therapy was started after the development of clinical symptoms of preeclampsia • Pts with recurrent fetal loss syndrome: n=400 • Pts with history of VTE: n=80 Antithrombothic prophylaxis from the fertile cycle and during pregnancy • Pts with antenatal death • n=100 • Pts with placental abruption: n=100 • Pts with preeclampsia: Group I: Ia: 44 women with history of ≥2 severe preeclampsia Ib: 42 women with history of 1 severe preeclampsia n=160 Group II: 74 primagravida with preeclampsia during present pregnancy • Control group: 500 women with normal pregnancy

  24. Our criteries of thrombophilia Presence of APA, FV Leiden, Pt G20210A, hyperhomocysteinaemia; their combination or additional thrombophilic gene polymorphisms 3 or more of homozygous gene polymorphisms 5 or more heterozygous gene polymorphisms

  25. Number of patients with thrombophilia * ** *p<0.05 vs. group Ia and II ** p<0.01 vs. other groups

  26. Thrombophilia * Patients with thrombophilia, % RR in fetal loss =3.23 [2.33; 4.48] RR in recurrent preeclampsia = 4.79 [3.44; 6.67]RR in one preeclampsia= 3.13 [2.06; 4.75] ** *p<0.05 vs. group Ia and II ** p<0.05 vs. other groups

  27. Thrombophilia

  28. Prophylaxis of recurrent pregnancy complications in women with thrombophilia • I trimester • LMWH • Folic acid • (up to 4 mg) • Natural • progesterone • Omega-3 • Polyvitamins for pregnant • Aspirin 50-81 mg • II – III trimester • Correction • of LMWH dose • Iron drugs (+/-) • Folic acid • Natural progesterone (+/-) (before 32 weeks) • Aspirin 50-81 mg (before 36 weeks) • Postpartum • LMWH • 10-30 days • Polyvitamins • Iron drugs (+/-) • Fertile cycle • Aspirin 50-81 mg* • LMWH (+/-) • (omega 3 acids) • Folic acid (up to 4 mg) • Natural • progesterone • Polyvitamins for • pregnant • (vitamins of B group B1, B6, B12) * Aspirin was used in patients with platelet hyperfunction and APA-circulation

  29. Mild preeclampsia – 16% No moderate or severe preeclampsia Moderate preeclampsia – 27 pts (49%) Severe preeclampsia – 28 pts (51%) Alive babies – 96% No thrombosis Results • Recurrent fetal loss syndrome: • VTE • Antenatal death Antithrombothic prophylaxis from the fertile cycle and during pregnancy No antenatal death • Placental abruption No plactental abruption Ia: women with history of ≥2 preeclampsia Ib: women with history of 1 preeclampsia Therapy was started after the development of clinical symptoms of preeclampsia Primagravida with preeclampsia in present pregnancy

  30. Conclusions • Thrombophilia might be the essential pathogenetic mechanism of recurrent pregnancy complications (fetal loss syndrome, preeclampsia, placental abruption), thromboembolic complications • Early prophylaxis provide successful throphoblast invasion and placentation. Therapy started in II or III trimester (after the onset of preeclampsia symptoms) is not effective.

  31. Conclusions • Patients with recurrent pregnancy complications should be screened for genetic thrombophilia, antiphospholipid antibodies, elevated homocysteine level. Patients with thrombophilia require early pathogenetic therapy in future pregnancies. • Early prophylaxis with LMWH in combination with micronized progesterone is high effective for prevention of recurrent fetal loss syndrome and recurrent preeclampsia (moderate and severe forms) in patients with thrombophilia.

  32. Genetic thrombophilia Antiphospholipid syndrome DIC-syndrome SIRS Preeclampsia Placental insufficiency IUGR Dysadaptation in adults: atherosclerosis, arterial hypertension, hyperholesterinemia, atherothrombosis, insulin resistance The Barker theory and thrombophilia Causes of chronic diseases determine during the intrauterine period(Barker D.J.P. A model for origins of chronic disease. Med. Health Care and philos. 2001; 4: 31-35. The processes of adaptation to unfavourable conditions Abnormal maturation of one structures (placenta, kidneys) in favour of more important, for example, brain IUGR

  33. Genetic thrombophilia Physiological changes in pregnancy Antiphospholipid antibody Hyperhomocysteinemia Inflammation

  34. АФС И ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТРОМБОФИЛИЯ РИСК ВЕНОЗНЫХ И АРТЕРИАЛЬНЫХ ТРОМБОЗОВ ДЕФЕКТЫ ИМПЛАНТАЦИИ (обусловленные плодным яйцом и/или материнским организмом ) ДЕФЕКТЫ ИНВАЗИИ ТРОФОБЛАСТА И ПЛАЦЕНТАЦИИ ТРОМБОЗ МАТОЧНО-ПЛАЦЕНТАРНЫХ СОСУДОВ И СНИЖЕНИЕ ПЕРФУЗИИ ПЛАЦЕНТЫ I ТРИМЕСТР II ТРИМЕСТР III ТРИМЕСТР РАННИЕ ВЫКИДЫШИ, НЕУДАЧИ ЭКО, ПРЕЭМБРИОНИЧЕСКИЕ ПОТЕРИ, НЕРАЗВИВАЮЩАЯСЯ,БЕРЕМЕННОСТЬ ПОЗДНИЕ ВЫКИДЫШИ, НЕРАЗВИВАЮЩАЯСЯ БЕРЕМЕННОСТЬ, СЗВРП, АГП, РАННИЙ ОПГ-ГЕСТОЗ СЗВРП, АГП, ОПГ-ГЕСТОЗ, ПОНРП, ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЕ РОДЫ, РАННЯЯ НЕОНАТАЛЬНАЯ СМЕРТЬ МОРФОЛОГИЧЕСКИ НОРМАЛЬНЫМ НОВОРОЖДЕННЫМ, ЛЕГОЧНЫЙ ТРОМБОЭМБОЛИЗМ

  35. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома Венозные и артериальные тромбозы типичной и атипичной локализации Многократные выкидыши Тромбоцитопения Инсульт Сетчатое ливедо, некротический кожный васкулит, кожные язвы Поражения клапанов сердца Ишемическая болезнь сердца Артралгии, артриты Гемолитическая анемия

  36. Клинические критерии диагностики АФС Один или более случаев артериального или венозного тромбоза в анамнезе Патология беременности: Синдром потери плода Тяжелый гестоз ПОНРП Неврологические проявления Тромбоцитопения

  37. Синдром потери плода • Один или более самопроизвольных выкидышей в сроке 10 недель и более(включая неразвивающуюся беременность) • Мертворождение, антенатальная гибель плода • Неонатальная смерть как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза и плацентарной недостаточности • 3 и более самопроизвольных выкидышей на преэмбрионической или ранней эмбрионической стадии, когда исключены анатомические, хромосомные и гормональные причины невынашивания

  38. Лабораторные критерии диагностики АФС (новые критерии) Антикардиолипиновые антитела Высокие титры (более 40 GPL,mPL) Волчаночный антикоагулянт Обнаружение в плазме не менее 2-х раз с интервалом в 12 недель Антитела к кофакторам Анти B2 GPI

  39. Лабораторные критерии диагностики АФС Старые критерии Антикардиолипиновые антитела Высокие титры (более 40 GPL,mPL) Волчаночный антикоагулянт Обнаружение в плазме не менее 2-х раз с интервалом не менее 6 недель Антитела к кофакторам Анти B2 GPI Антипротромбин Антианнексин Антитела к подгруппе фосфолипидов

  40. АФС – синдром «хамелеон»

  41. Органы и системы, наиболее часто вовлекаемые в системный АФС • Система гемостаза • Сердечно-сосудистая система • Легкие • Головной мозг • Надпочечники • Плацента • Печень, почки • Слуховой и зрительный аппараты

  42. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома Легочная гипертензия, острый респираторный дистресс-синдром Атеросклероз, поражение периферических сосудов Патология сетчатки Надпочечниковая недостаточность, геморрагические инфаркты надпочечников Проявления со стороны ЖКТ: сидром Бадда-Киари, обструкция мезентериальных и воротной вены, инфаркты печени, некроз пищевода, изъязвление желудка и кишечника, некроз желчного пузыря Катастрофический антифосфолипидный синдром с микроангиопатией

  43. КАФС – редкая, наиболее тяжелая форма АФС, развивается примерно у 1% пациентов с АФС • Проявляется множественными тромбозами жизненно важных органов с развитием полиорганной недостаточности • Является угрожающим жизни состоянием и требует неотложной терапии • КАФС может лежать в основе неотложных состояний в акушерстве ( эклампсия, HELLP-синдром, гемолитико-уремический синдром, септический шок, ТТ П)

  44. Предварительные классификационные критерии КАФСМеждународная конференция по АФС, Таормина, Сицилия, 2002 г. • Клинические признаки окклюзии двух и более органов и систем • Манифестация проявлений одновременно или с интервалом не более 1 нед. • Гистологическое подтверждение окклюзии сосудов по крайней мере в 1 органе • Серологическое подтверждение наличия АФА (ВА или АКА или анти-бета2-GPI-антигена Катастрофический АФС: все 4 критерия Вероятный КАФС: 1,2 и 4 или 1,3 и 4 + развитие второго клинического проявления несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию

  45. Преэклампсия +КАФС = Преэклампсия без КАФС ? Смертность при КАФС составляет 50%!

  46. Genetic and acquired thrombophilia - 15-20%. • (Geneva, 2007; Boston, 2009; Osaka, 2011. World Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis).

  47. Assosiation between thrombophilia and pregnancy complications THROMBOPHILIA may increase susceptibility to placental trombosis with a corresponding higher risk of several placenta-associated vascular obstetric complications The low pressure and flow velocity characteristics of placental circulation combined with the hypercoagulability of pregnancy may also predispose this system to THROMBOSIS.

More Related