Variabilité dans la réponse aux médicaments liée à la résorption Pr Isabelle Macquin-Mavier

1. Variabilité dans la réponse aux médicaments liée à la résorption Pr Isabelle Macquin-Mavier Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

2. Variabilité dans la réponse aux médicaments Mécanisme pharmacocinétique RESORPTION METABOLISME EXCRETION DISTRIBUTION CONCENTRATION PLASMATIQUE DU MEDICAMENT CONCENTRATION AUX SITES D’ACTION EFFETS INDESIRABLES EFFETS THERAPEUTIQUES Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

3. Variabilité dans la réponse aux médicaments liée à la résorption 1. Mécanismes intervenant dans la résorption des médicaments, sources potentielles de variabilité 2. Facteurs de variabilité de la résorption des médicaments Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

4. La résorption des médicaments  Passage d’un médicament, à partir de son lieu d’administration, dans la circulation générale  Nombreuses voies possibles d’administration des médicaments, chacune ayant ses propres caractéristiques Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

5. Quantification de la résorption La biodisponibilité Unité µg.h/ml-1 ou mg.h/L-1 Ction SSC  F = SSC    temps Surface sous la courbe (SSC) après administration intraveineuse et orale d’un médicament x. La biodisponibilité absolue du médicament est égale au rapport des 2 aires sous la courbe Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

6. Étapes de la résorption digestive Dissolution Passage à travers l’épithélium intestinal - diffusion passive - transport actif  Premier passage entérique - efflux des entérocytes dans la lumière intestinale - métabolisme intestinal  Premier passage hépatique Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

7. Les transporteurs d’«UPTAKE» des médicaments • Superfamille des OATPs (organic anion transporter polypeptide) • OATs (organic anion transporters) • OCTs (organic cation transporters) • Localisation ubiquitaire : rein, cerveau, foie, placenta, intestin • Rôle important dans la distribution et l’élimination des médicaments Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

8. Substrats et inhibiteurs des tranporteurs d’ «UPTAKE» Substrats  pénicilline  IEC  lévofloxacine  fexofénadine  antiviraux VIH  procainamide Inhibiteurs  probénécide  cimétidine  jus de fruits Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

9. Les transporteurs d’efflux Superfamille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette) Schinkel AH et al, Adv Drug Deliv Rev, 2003 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

10. La P-glycoprotéine  produit du gène ABCB1 ou MDR1  polymorphisme génétique  170 kDa Marzolini C et al, Clin Pharmacol Ther, 2004 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

11. Rôle de la P-gp dans l’organisme Fromm MF et al, TIPS, 2004 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

12. La P-gp intestinale •  pôle apical des entérocytes • des ARNm du duodénum au colon •  importante variabilité interindividuelle (facteur 8 sur biopsies duodénales) •  régulation de son expression ? efflux des médicaments lipophiles et amphipathiques mécanisme d’efflux saturable ou non ? Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

13. Principaux substrats de la P-gp Inhibiteurs de protéases saquinavir, ritonavir, indinavir... Immunosuppresseurs cyclosporine, tacrolimus, sirolimus Statines atorvastatine, lovastatine Anticancéreux anthracylines, taxanes, alcaloïdes de la pervenche Corticoïdes Digoxine, losartan, phénytoïne, céliprolol, lévoflaxacine, morphine, itraconazole... Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

14. Modulation de l’activité de la P-gp Inhibiteurs  vérapamil  itraconazole  ciclosporine  quinidine  atorvastatine  méthadone  érythromycine Inducteurs  amprénavir  dexaméthasone  indinavir  morphine  rifampicine  ritonavir  saquinavir  millepertuis Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

15. Rôle de la P-gp dans la résorption digestive des médicaments chez l’Homme Evaluation complexe :  évaluation par des études pharmacocinétiques avec et sans inhibiteur de la P-gp, mais interprétation non univoque  évaluation par des études complexes permettant d’évaluer l’effet propre du premier passage entérique Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

16.  Placebo  Quinidine P-gp et résorption intestinale de la morphine SSC: 40.8 ± 14.1 mg.h/ml SSC : 65.1 ± 21.5 mg.h/ml Kharasch ED et al, Clin Pharmacol Ther, 2003 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

17. Les cytochromes P-450 intestinaux chez l’homme P-450 mRNA Protein Forms (by RT-PCR) (by immunoblot) 1A1 + (weak) + 1A2  1B1 +  2A6  2A7  2B6  2C + ++ 2D6 +  2E1 + (weak)  3A4 + +++ 3A5 +  3A7  Zhang QY et al, Drug Metab. Dispos., 1999 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

18. Le CYP3A4 intestinal expression du duodénum à l’iléon  1 % du CYP3A4 hépatique  importante variabilité inter et intra-individuelle  pas de corrélation entre l’expression dans l’intestin et le foie  modification de son expression par des inhibiteurs ou des inducteurs Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

19. Expression de la P-gp, du CYP3A et du CY3A5 dans les entérocytes et le foie de même sujets (n=15) CYP3A4 CYPA5 P-gp (µmol/mg) (µmol/mg) (LAU x 106/mg) entérocyte 76.0 ± 50.6 * ND 43.9 ± 12.9 ** foie 23.6 ± 17.4 ND 6.13 ± 1.70 r = 0.11 r = -0.49 *p < 0.01 **p < 0.001 Von Richter O et al, Clin Pharmacol Ther, 2004 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

20. Principaux substrats du CYP3A intestinal Inhibiteurs de protéases saquinavir, ritonavir, indinavir... Immunosuppresseurs cyclosporine, tacrolimus, sirolimus Statines atorvastatine, lovastatine Anticancéreux anthracylines, taxanes, alcaloïdes de la pervenche Corticoïdes midazolam, nifédipine, félodipine Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

21. Modulation de l’activité du CYP3A4 Inhibiteurs  diltiazem, vérapamil  itraconazole, kétoconazole  érythromycine  indinavir, ritonavir, saquinavir  jus de pamplemousse (CYP3A4 intestinal) Inducteurs  rifampicine  anticonvulsivants  millepertuis Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

22. CYP3A4, P-gp et résorption des médicaments  nombreux substrats, inducteurs et inhibiteurs communs  action synergique pour la résorption  pas de co-régulation  rôle important dans l’élimination pré-systémique (≈ 50% de la dose administrée – cyclosporine, midazolam, vérapamil)  effet non saturable Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

23. P-gp CYP3A4 Lin JH, Adv. Drug Deliv. Rev, 2003 Effets synergiques du CYP3A4 et de la P-gp sur le passage entérique des médicaments Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

24. Variabilité dans la réponse aux médicaments liée à la résorption 1. Mécanismes intervenant dans la résorption des médicaments, sources potentielles de variabilité 2. Facteurs de variabilité de la résorption des médicaments. Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

25. Pour quelsmédicaments ?  index thérapeutique étroit  pente de la relation dose-effet élevée Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

26. facteurs environnementaux alimentation age facteurs génétiques sexe facteurs de variabilité de la résorption des médicaments race interactions médicamenteuses états pathologiques chronopharmacologie Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

27. Alimentation et résorption des médicaments Médicament Effet d’une prise Conséquences Prise avec un repas Alendronate  F de 85 % échec du traitement à jeun chelation Halofantrine  F de 190 % cardiotoxicité à jeun  pic de 500 % Indinavir  F de 78 % échec du traitement à jeun Saquinavir  de F de 600 à 1800 %  efficacité avec un repas  dissolution Griséofulvine  F de 37 à 120 % efficacité avec un repas  sécrétion biliaire Isotrétinoïne  F de 72 à 86 % variabilité des effetshoraire fixe par rapport au repas Adapté de Schmidt LE et Dalhoff K, Drugs, 2002 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

28. Interactions alimentation et résorption des médicaments  Dans la lumière digestive  Sur le premier passage entérique - de l’activité des transporteurs d’Uptake - action sur lala P-gp ? - de l’activité du CYP3A4 entérique Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

29. Résorption des médicaments et jus d’agrumes Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

30. Félodipine et jus d’agrumesConséquences cliniques Bailey DG et al, Lancet, 1991 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

31. Résorption de la félodipine et jus de pamplemousse  10 mg félodipine + eau  1 verre de jus de pamplemousse  3 verres par jour pendant 5 jours SSC (µmol.h/litre)  35.3 ± 21.6  76.4 ± 15.6  109.8 ± 35.3 Lown KS et al, J Clin Invest, 1997 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

32. Résorption de la félodipine et jus de pamplemousse Mécanisme de l’interaction Lown KS et al, J Clin Invest, 1997 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

33. Résorption de la Digoxine et Jus de pamplemousse Becquemont L et al, Clin Pharmacol Ther, 2001 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

34. Résorption du céliprolol et jus d’orange  celiprolol  jus d’orange + celiprolol  AUC 93% Lilja JJ et al, Clin Pharmacol Ther, 2004 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

35. facteurs environnementaux alimentation age facteurs génétiques sexe facteurs de variabilité de la résorption des médicaments race interactions médicamenteuses états pathologiques chronopharmacologie Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

36. Variabilité de la résorption et interactions médicamenteuses inhibition ou induction du CYP3A4 et/ou de la P-gp dans les entérocytes  augmentation ou diminution du métabolisme intestinal et/ou de l’efflux dans les entérocytes  modification de la biodisponibilité Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

37. Interaction Digoxine-Rifampicine Voie orale Voie intraveineuse Greiner B et al, JCI, 1999 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

38. Interaction Digoxine-Rifampicine Greiner B et al, JCI, 1999 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

39. Résorption et interactions médicamenteuses Médicament Interaction F Conséquences cyclosporine ketaconazole x 2,5 toxicité rénale simvastatine itraconazole x 5 toxicité musculaire tacrolimus rifampicine  2,7 rejet du greffon nifédipine rifampicine  8 perte d’efficacité Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

40. Phytothérapie – Conséquences cliniques ACUTE HEART TRANSPLANT REJECTION DUE TO SAINT JOHN’S WORT Cyclosporine µg/L Ruschitzka et al, Lancet, 2000 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

41. Variabilité de la résorption et phytothérapie   indinavir  indinavir + St John’s wort  AUC 57% (19%) Pisticelli SC et al, Lancet, 2000 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

42. facteurs environnementaux alimentation age facteurs génétiques sexe facteurs de variabilité de la résorption des médicaments race interactions médicamenteuses états pathologiques chronopharmacologie Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

43. Polymorphisme du gène MDRI et P-gp intestinale  résultat controversé association de plusieurs mutations probables pas de relation entre les mutations les plus fréquentes du gène MDRI et l’activité de la P-gp Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

44. Polymorphisme du gène MDRI et P-gp intestinale  15 polymorphismes identifiés  exon 26/3435 C/ Hoffmeyer S et al, PNAS, 2000 Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

45. Résorption des médicaments et insuffisance rénale de la biodisponibilité : - bêta-bloquants -dextropropoxyphène -tacrolimus -érythrocine  chez le rat in vivo, diminution des ARNm des CYP1A1 et CYP3A2 dans l’intestin Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005

46. facteurs environnementaux alimentation age facteurs génétiques sexe facteurs de variabilité dans la réponse aux médicaments liée à la résorption race interactions médicamenteuses états pathologiques chronopharmacologie Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005