GYÓGYSZEREK ENGEDÉLYEZÉSE az EU-BAN

1. GYÓGYSZEREK ENGEDÉLYEZÉSE az EU-BAN DR KŐSZEGINÉ DR SZALAI HILDA ORSZÁGOS GYÓGYSZERÉSZETI INTÉZET

2. A GYÓGYSZERENGEDÉLYEZÉS JOGI SZABÁLYOZÁSA AZ EU-BAN • Az EU joganyagának felosztása - Alapító Egyezmények (1958 Római Szerződés EEC létrehozása, 1992 Maastricht-i egyezmény EU létrehozása, 2001Nizza-i egyezmény, 2003, Egyezmény 10 új tagállam felvételéről

3. A GYÓGYSZERENGEDÉLYEZÉS JOGI SZABÁLYOZÁSA AZ EU-BAN • Az EU joganyagának felosztása - Másodlagos joganyag (alkothatja az Európai Parlament a Tanáccsal, a Tanács és a Bizottság reguláció: anélkül is érvényes, hogy hazai jogszabályba iktatnák direktíva: kötelező erejű, de hazai jogsza- bályba kell iktatni

4. A GYÓGYSZERENGEDÉLYEZÉS JOGI SZABÁLYOZÁSA AZ EU-BAN • „Puha joganyag” határozat:a Parlament vagy Tanács teszi közzé, nem kötelező érvényű, felhívja a Bizottságot megfelelő intézkedés megtételére közlemény:a Bizottság teszi közzé terveit és elvárásait tagállamokkal vagy pl. a gazdaság egyes szereplőivel szemben

5. A GYÓGYSZERENGEDÉLYEZÉS JOGI SZABÁLYOZÁSA AZ EU-BAN • „Puha joganyag” Irányelvek: szakmai területeket szabályoznak, azok, amelyek valamely direktívában vagy regulációban felvetett kérdést szabályoznak, kötelező erejűek azok, amelyeket tudományos bizottságok spontán alkotnak, nem kötelezőek

6. A GYÓGYSZERENGEDÉLYEZÉS JOGI SZABÁLYOZÁSA AZ EU-BAN • „Puha joganyag” A kérelmezőknek szóló tájékoztató a 2001/83 direktíva 1. Mellékletéhez fűzött útmutató. A Bizottság teszi közzé az „ A gyógyszereket szabályozó joganyag” című összeállításban

7. A GYÓGYSZERENGEDÉLYEZÉS JOGI SZABÁLYOZÁSA AZ EU-BAN • A 2001/83 Direktíva : A humán gyógyszerekre vonatkozó közösségi jogszabály, mely átdolgozva, és egységbe foglalva tartalmazza az addigi direktívákat • 2003 ápr. A fenti direktíva 1.mellékletének átdolgozott változata • 2004 ápr.30 módosítottál, 1,5 éves hatályba léptetési határidővel

8. A GYÓGYSZERENGEDÉLYEZÉS JOGI SZABÁLYOZÁSA AZ EU-BAN • Nagyszámú irányelv szabályozza a gyógyszerengedélyezés folyamatának egy-egy kérdéskörét (CPMP,ICH irányelvek • A „kérelmezőknek szóló tájékoztató” új, CTD-n alapuló kiadása 2003-ban jelent meg, egyes fejezeteit azóta már módosították

9. A GYÓGYSZERENGEDÉLYEZÉS JOGI SZABÁLYOZÁSA AZ EU-BAN • Az Európai Gyógyszerkönyv kitüntetett szerepe a gyógyszerengedélyezés szabályozásában - egyedi cikkelyek útján - általános cikkelyek útján - általános fejezetek segítségével Az Európai Gyógyszerkönyv előírásai kötelező érvényűek.(A 2001/83 direktíva nem egészen egyértelműen fogalmaz)

10. Magyarországi jogi szabályozás Gyógyszertörvény Gyógyszertörzskönyvezési rendelet - Hatályba helyezték a módosított 2001/83 EU direktívát(kivéve az adatkizárólagosság) - A Ph.Hg.VIII. az Európai Gyógyszerkönyvet implementálja (2000 évi XXXI törvény, rendelet még nincs)

11. A gyógyszerengedélyezés EU rendszere • Centralizált törzskönyvezés Kötelező az alkalmazása a - géntechnológiai temékekre - gén- és sejtterápiás készítményekre - új hatóanyagot tartalmazó készítmények közül a rák, AIDS, diabetes, neurodegeneratív betegségek elleni gyógyszerekre

12. A gyógyszerengedélyezés EU rendszere • Kölcsönös elismerésen alapuló törzskönyvezés I. A termék törzskönyvezését 210 napos határidővel az ún. referencia tagállam hatósága végzi. Értékelő jelentést készít A második szakaszban az elfogadó országok 90 nap alatt engedélyezik

13. A gyógyszerengedélyezés EU rendszere • Kölcsönös elismerésen alapuló törzskönyvezés II. Amennyiben az elfogadó országok valamelyike kifogást emel, a CPMP hoz döntést az ügyben, és az kötelező a felek számára Az MRP-vel engedélyezett termékek családbővítése, módosítása szintén MRP-vel történhet

14. A gyógyszerengedélyezés EU rendszere Decentralizált eljárás -Egyidőben nyújtja be a kérelmező a kérelmet minden kívánt országban - A referencia-hatóság a 120.napig értékelő jelentés tervezetet készít kérdéssorral, ehhez szólnak hozzá a társhatóságok - Összesen 210 nap alatt lezajlik a törzskönyvezés

15. A gyógyszerengedélyezés EU rendszere • Nemzeti törzskönyvezés A csak egy országban törzskönyvezni kívánt gyógyszerek engedélyezése történhet ezzel az eljárással Irodalmi adatokon alapuló beadványok, ha nem harmonizált alkalmazási előírással több országban hasonló termékek vannak piacon. nemzetileg engedélyezett termékek családbővítése

16. A gyógyszerengedélyezés EU rendszere A törzskönyvezések osztályozása • önálló beadványok - kémiai-gyógyszerészeti+ saját preklinika+saját klinika(teljes a vonatkozó irányelvek szerint) - kémiai-gyógyszerészeti+ irodalmi pre- klinika+ irodalmi klinika (10 év széleskörű alkalmazás: WEU) - vegyes:preklinika és klinika részben saját, részben irodalmi (10 év) - új fix kombináció: saját prekl. és klin.

17. A gyógyszerengedélyezés EU rendszere • Hivatkozó beadványok (Az originálishoz alapvetően hasonló készítmények) - a hivatkozott készítmény előállítójá- nak hozzájárulásával - generikus készítmények (8+2+1 év, bioegyenértékűség vagy terápiás egyenértékűség igazolása + teljes kémiai-gyógyszerészeti dok.

18. A gyógyszerengedélyezés EU rendszere Hivatkozó beadvány bármely típusú ( teljes dokumentációjú, elismert hatáson alapuló, vegyes, fix kombinációs) önálló beadványra hivatkozva benyújtható

19. A gyógyszerengedélyezés EU rendszere Generikus készítmények törzskönyvezése Feltétel: a hatóanyag lejárt szabadalma az originális készítmény 8+2+1 éve piacon van Európa valamelyik országában

20. A generikus készítmények engedélyezéséhez szükséges dokumentáció I. • Részletes kémiai gyógyszerészeti dokumentáció (a minőség önmagában is értékelhető, hasznos az originális és generikus termék összehasonlító in vitro kioldódásvizsgálata, a hatóanyag és a készítmény szennyezésprofiljának összehasonlítása, elengedhetetlen bioekvivalencia vizsgálathoz használt tétel és a méretnövelt gyártási tételek azonos minőségének igazolása)

21. A generikus készítmények engedélyezéséhez szükséges dokumentáció II. • Bioekvivalencia vizsgálat az originális és a generikus termék között Biológiai jellegű termékek (vakcinák, vérkészítmények) esetében nem lehet bioekvivalencia vizsgálatot végezni, hanem összehasonlító toxikológiai és klinikai adatokkal kell alátámasztani a hasonlóságot

22. A generikus készítmények engedélyezéséhez szükséges dokumentáció III. • Amennyiben a referencia készítmény más só, észter vagy egyéb származék formájában tartalmazza ugyanazt a hatásért felelős anyagot, a kérelmezőnek igazolnia kell, hogy a két forma farmakokinetikai és farmakodinámiás profilja, így hatása és toxicitása azonos.

23. A generikus készítmények engedélyezéséhez szükséges dokumentáció IV. • Amennyiben az originális készítménytől eltérő indikációt is fel kívánnak tüntetni, azt megfelelő klinikai vizsgálati vagy szakirodalmi adatokkal alá kell támasztani (generikus plusz készítmények)

24. Bioekvivalencia-vizsgálatok Két termék bioekvivalens, ha azonos dózisuk biohasznosulása olyan mértékben hasonló, hogy az a két termék lényegében azonos hatását és toxicitását eredményezi. (Biohasznosulás: az a mérték és sebesség, mellyel valamely készítmény hatóanyaga a hatás helyére ill. a vérkeringésbe jut)

25. Bioekvivalencia-vizsgálatok • A bioekvivalencia vizsgálat a referenciakészítmény és a generikus készítmény azonos dózisaival nyert összehasonlító biohasznosulás vizsgálat (általában egyszeri, de néha többszöri adag után végzett vérszintméréssor és az eredmények statisztikai kiértékelése)

26. Bioekvivalencia-vizsgálatok • Gyors hatóanyagleadású orális gyógyszerformák (tabletta, kapszula, szuszpenzió) a bioekvivalencia-vizsgálat esetenként különböző gyógyszerformájú termékek között is elvégezhető pl. tabletta-kapszula a bioekvivalencia-vizsgálat ritkán el-hagyható (jó vízold.,felsz., gyors kiold.)

27. Bioekvivalencia-vizsgálatok • Orális oldatok-orális oldat: általában nincs szükség bioekvivalencia-vizsgálatra • Orális oldat-egyéb gyors hatóanyagleadású készítmény: kell a b.e. vizsg. • Szisztémás hatású, nem orális gyógyszerformák: kell b.e.vizsg.

28. Bioekvivalencia-vizsgálatok • Módosított hatóanyagleadású és transzdermális gyógyszerformák: szükséges a b.e.vizsg. • Fix kombináció esetén a b.e.vizsgálatot mindegyik komponens vonatkozásában el kell végezni • Inhalációs gáz:nem kell b.e.vizsg.

29. Bioekvivalencia-vizsgálatok • Parenterális oldatok: ha azonos koncentrációjú, intravénás vizes oldatok, nem kell b.e.vizsg. ha más parenterális alkalmazási módú, de azonos oldattípusú készítmények, azonos vagy hasonló segédanyagokkal, nem kell b.e.vizsg.

30. Bioekvivalencia-vizsgálatok • Helyi hatású készítmények (ha a készítmény nem szisztémás hatású, száj-garat, nazális, szemészeti, rektális, vaginális, inhalációs , bőrfelületre szánt stb.), a vérszintmeghatározáson alapuló bioekvivalencia vizsgálat helyett terápiás ekvivalenciát kell igazolni összehasonlító farmakológiai és klinikai vizsgálatokkal