MCS METODOLOGIA CERCETARII STIINTIFICE MEDICALE Masterat 2011/12

1. UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE “Victor Babeş” TIMISOARADISCIPLINA DEINFORMATICA MEDICALAwww.medinfo.umft.ro/dim

2. MCSMETODOLOGIA CERCETARIISTIINTIFICE MEDICALEMasterat 2011/12

3. Strucrura Cursului MCS Obiectul MCS prin prisma informationala Documentarea. Culegerea datelor Prelucrarea datelor Trialuri clinice Prezentarea rezultatelor Investigarea serviciilor de sănătate Metode teoretice de studiu

4. Cursul 4

5. Clasificare • Descrierea unui fenomen de sanatate • Evaluarea unui procedeu diagnostic • Evaluarea unei abordări terapeutice • Cercetarea unor factori de risc şi/sau prognostici • Studiul serviciilor de sanatate • [Asistarea deciziei medicale] • [Studiul starii de sănătate a populatiei]

6. Plan Cursul 4 Trialuri clinice Principii metodologice Faze Protocolul de lucru. Criterii de selecţie, eliminare şi întrerupere Metode de validare

7. 1.Principii metodologice

8. 2.3. Evaluarea unei atitudini terapeutice(Esseu terapeutic – Clinical trial) • Def: tehnică de cercetare clinică pentru a aprecia efectul unei terapii, într-un cadru metodologic extrem de restrictiv. • Evaluarea eficienţei: Comparaţia evoluţiei grupului tratat cu un grup martor (placebo) • Termeni: • Controlled clinical trial – cu grup martor • Uncontrolled clinical trial – fără grup martor

9. Principii metodologice în “clinical trials” • A) Definirea exactă a scopului • Studiu unilateral (refer.), bilateral (2 tratamente) • B) Definirea grupelor de pacienţi • Selecţia eşantionului: volum, continuitate, criterii de incluziune / excluziune, clauza ambivalenţei • C) Modalităţi de comparare: • Grupe comparabile, randomizare, stratificare • Definirea tratamentului + tip martor (fără, placebo, std) • Menţinerea calităţii rezultatelor (elim. erori sistem.)

10. Definirea planului general de comparare: • Grupe paralele – fiecare grup = o schemă • Cross-over – automartor; la sorţi se stabileşte ordinea • Dezav: necesită patologie stabilă, criterii obiective de evaluare, perioade intermediare (wash-out) • Secvenţial – recrutarea pacienţilor pe o perioadă mai îndelungată; oprire la obţinerea diferenţelor semnif. • D) Definirea criteriilor de evaluare • Criteriu principal – conform obiectivului • E) Modul de analiză şi apreciere a comparaţiei • Tip analiză, teste statistice, factori prognostici

11. Comparabilitate (evitare “bias”) • Randomizare – numere aleatoare • Studiu dublu orb • Nu este cunoscută repartiţia în grup nici de către pacient, nici de către medic • La studiul “simplu orb” – doar pacientul nu îşi cunoaşte apartenenţa la grup

12. Studiul ideal: (simplu, “ieftin”, rezultate bune) • Controlat • Randomizat • Dublu orb • Grupuri paralele

13. 2. Faze

14. Faza preclinica • studii in vitro studii in vivo • efecte farmacologice • toxicitate acuta • toxicitate cronica – mutagenitate, teratogenitate • Faza clinica • faze I - IV • Foods and Drugs Administration = FDA • Good Clinical Practice = GCP (CEE)

15. Faza I • Precizarea sigurantei si a tolerantei • Faza II • Eficacitatea optimala a tratamentului • Faza III • Eficacitatea tratamentului – teste terapeuticecomparative • Faza IV • dupa comercializare • precizarea eventualelor indicatii noi • efecte adverse

16. Faza I • toleranta, doza, metabolizare, excretie, efecte adverse laadministrare pe termen scurt • peste 100 subiecti • subiecti sanatosi sau pacienti care nu au raspuns latratamentul standard • dozele administrate cresc progresiv pana la aparitia primelorefecte adverse (biologice, clinice) reversibile sau pana lainstalarea efectului terapeutic • indice terapeutic mare • stabilirea dozelor ce vor fi administrate in faza II • durata de 1 an

17. Faza II • toleranta, efecte adverse rare • peste 200 pacienti • stabilirea dozelor ce vor fi administrate in faza III • durata de 1 sau 2 ani

18. Faza III • eficacitate si toleranta in conditiile utilizarii clinice curente • sute, chiar mii de pacienti • centre medicale cu locatii diferite • eficacitate – comparativ cu placebo • superioritate – comparativ cu un medicament de referinta

19. studiul randomizat, dublu orb studiul multicentru • compusul de testat • medicamentul de referinta • compus lipsit de activitate = lot martor = lot placebo • studiu controlat • eficacitate, toleranta in utilizare clinica curenta • studiul deschis • cunoasterea tratamentului de catre medici si pacienti • refuzul de administrare a placebo • predispus erorilor • studiul factorial • asociere de substante medicamentoase - SIDA • studiul factorial simplu – A, B, A + B, martor • dificultate in interpretarea rezultatelor

20. studiul incrucisat • pacientilor li se administreaza ambele substante de testatA, B si B, A • perioada de wash-out intre cele doua administrari pentru aevita efectul de tip carry over • putin utilizate, mai ales in afectiuni cronice (insomnii, dureri cronice) • studiul orphan drug • substante cu posibile utilizari in tratamentul unor boli care afecteaza mai putin de 200.000 persoane – boli genetice rare • numar mic de pacienti • imbunatatire aparenta a starii de sanatate

21. Faza IV • studii de farmacovigilenta • studii de eficacitate (faza III) • stabilirea cu precizie a indicatiilor si a posologiei • evidentierea unor efecte adverse rare, grave • FDA – siguranta si eficacitate !!! • anumite efecte adverse raman necunoscute !!!

22. 3. Protocolul de lucru. Criterii de selecţie, eliminare şi întrerupere

23. Constituirea cohortei de studiu 􀂄 Criterii de includere – principalele caracteristici 􀂄 Criterii de excludere 􀂄 Populatia 􀂄 Esantionarea 􀂄 Masuratori de baza 􀂄 Randomizarea 􀂄 Administrarea 􀂄 Supravegherea 􀂄 Masurarea evenimentelor 􀂄 Analiza rezultatelor

24. Redactarea protocolului deCLINICAL TRIAL Trebuie să fie detaliat, precizia în elaborarea sa condiţionând calitatea studiului intreprins. • Introducere: date de bază descriind problema medicală şi terapia studiată • Scopul: definirea clară a scopului şi obiectivelor • Metodă: descrierea planului general de comparare • Loturi: definirea subiecţilor (criterii de incluziune şi excluziune) cu semnătura de consimţire a pacientului pentru fiecare subiect individual al studiului

25. 5. Calculul dimensiunii eşantionului – detaliile trebuie să figureze în protocol 6. Selectia: modalităţile de tragere la sorţi: când, cum, tip (echilibrat, stratificat) 7. Tratamentele: • tratamentul studiat: mod de procurare, caracteristici fizico-chimice şi farmacologice, mod de prescripţie • placebo sau tratamentul de referinţă: mod de procurare, comparabilitate (aspect, calităţi fizico-chimice, etc) • tratamente asociate: lista preparatelor autorizate, circumstanţe de administrare, lista preparatelor interzise

26. 8. Bilanţ iniţial: lista examinărilor necesare la includerea sau respingerea factorilor prognostici care vor fi studiaţi în trial 9. Criterii de evaluare a efectului terapeutic: precizări privind modul de culegere a datelor; criteriul principal, criterii accesorii 10. Modul de supraveghere a derulării trialului: toţi subiecţii vor fi supravegheaţi în acelaşi mod, la aceleaşi intervale. Se precizează ritmul şi natura examinărilor de control. A se avea în vedere următoarele probleme şi conduita în caz de apariţie: • Efecte secundare nedorite • Întreruperea terapiei • Mulţi pierduţi din vedere

27. 11. Analiza datelor Metodologia analizei statistice cuprinde evaluarea rolului hazardului, a erorilor sistematice şi a factorilor de confuzie cu explicaţii alternative pentru rezultatele înregistrate Trebuie precizată atitudinea faţă de cei pierduţi din vedere; se recomandă postulatul: odată randomizaţi – obligatoriu analizaţi . Nici un subiect inclus într-un grup de studiu nu se omite de la analiză 12. Criterii de întrerupere a trialului: • beneficiu clar la o apreciere de etapă a rezultatelor, prin înalta semnificaţie statistică a testelor, corelat cu contextul clinic • tratamentul pune în pericol subiecţii luaţi în studiu

28. 13.Documente atasate Protocolului i se ataşează următoarele documente: • Lista persoanelor responsabilizate • Calendarul activităţilor • Caiet de observaţii cu: • Datele de identificare ale subiecţilor • Datele de includere în eseu • Rezultatele bilanţurilor succesive • Fişa de informare destinată pacienţilor • Lista cu semnăturile de consimţământ • Avizul comisiei de etică, conţinând precizări privind strategia de control a calităţii trialului în decursul deerulării în vederea protecţiei subiecţilor luaţi în studiu.

29. 4. Metode de validare

30. Critica primelor studii 􀂄nu există studii ireproşabile 􀂄 rezultatele variază, uneori sunt contradictorii 􀂄mai mult de 50% din studii sunt retrospective 􀂄rezultatele sunt adesea incomparabile,datorită 􀂄 heterogenităţii preparatelor folosite 􀂄 posologiei diferite 􀂄 căii diferite de administrare

31. ~ Sfârsit ~