Principes généraux de l'antibiothérapie

1. ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Principes généraux de l'antibiothérapie Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos diapositives ailleurs P.L. TOUTAIN Update 14/05/2013 PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

2. Principes généraux d'une thérapeutique Pharmacocinétique Animal (germes=récepteurs) Médicament Pharmacodynamie

3. Principes généraux de l'antibiothérapie Environnement Aliments infection germes Défenses diffusion des résistances PK bactéricidie PD résistance AB résidus

4. But d’une antibiothérapie • Pour un antibiotique bactériostatique: • Contrôler la taille de l’inoculum bactérien pour permettre l’éradication des pathogènes par les mécanismes naturels de défense • Cela nécessite des mécanismes de défenses opérationnels • Pour un antibiotique bactéricide: • assurer l’éradication du germe pathogène • Les seuls à pouvoir être utilisés en cas d’immunosuppression PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

5. 1-Action de l’hôte sur le germe en absence d’antibiotique

6. La phagocytose par les granulocytes est un processus saturable qui peut être décrit par un modèle de Michaélis-Menten

7. Impact des granulocytes sur une charge bactérienne pulmonaire

8. Charge bactérienne dans un poumon de bovin (CFU/g)

9. La phagocytose est saturable avec un Km de l’ordre de 0.5x107 CFU/g • L’antibiotique ne devient nécessaire que lorsque les charges bactériennes dépassent une valeur critique qui est liée à la saturabilité des mécanismes de clairance bactérienne • Premier adage d’une bonne antibiothérapie: frapper vite

10. L’antibiotique devient nécessaire pour contrôler une infection lorsque les mécanismes naturels de défense sont dépassés et notamment la capacité des phagocytes à éliminer les bactéries

11. 2-Action de l’antibiotiqie

12. Actions de l'antibiotique • Mécanismes de défense • Attachement • Immunomodulation • PNN (chimiotactisme, phagocytose, bactéricidie) Germes cibles sensibilité Flores commensales TD, peau, … PD • PD sur l’hôte • macrolides : vidange gastrique • Anti-inflammatoire • Toxicité Systèmique • Tolérance Locale • Lésions point d’injection Dissémination de l’antibiorésistance AB

13. Action de l'antibiotique sur le germe • Notion de spectre (sélectivité PD de l’antibiotique) • large / étroit • Notion de sensibilité / résistance • antibiogramme • Mode d'action • Bactéricidie / Bactériostase • Action sur les populations de germes • Fréquence des mutations (accrue pour les quinolones) • Pression de sélection AB Germe

14. La sélectivité PD des antibiotiques vétérinaires: étroitesse du spectre

15. Broad vs narrow spectrum antibiotherapy for empirical antibiotherapy in newborn • Comparison in two units of narrow (Penicillin G and tobramycin) vs. broad (amoxicillin with cefotaxime) for an empiric therapy ofsepticaemia, • After 6 months of the study the units exchanged regimens. • Rectal and respiratory cultures were taken on a weekly basis.

16. Influence sur l’émergence de résistance de l’utilisation d’antibiotiques à spectre large ou étroit dans une antibiothérapie empirique Large Etroit Etroit Large Relative risk for colonisation with strains resistant (gram-negative) to the empirical therapy per 1000 patient days at risk was 18 times higher for the amoxicillin-cefotaxime regimen compared with the penicillin-tobramycin regimen (95% CI 5·6–58·0).

17. Sélectivité du spectre des antibiotiques • Utiliser à chaque fois que possible des antibiotiques à spectre étroit • en post-opératoire, utiliser des céphalosporine de première génération plutôt que de troisième génération) • Difficulté en MV • Nécessite des moyens diagnostics • Les firmes ne sont pas incitées à commercialiser des antibiotiques à spectre étroit (segmentation du marché déjà petit)

18. La sélectivité PK des antibiotiques vétérinaires

19. Antibiotiques en élevage : réduire l’impact « digestif » des prescriptions Antibiotique voie orale Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (Salmonelles, Campylobacter, E coli) Flore commensale (gènes de résistance) Biodisponibilité 100% Inactivation locale Infection alimentaire Réservoir de gènes de résistance Sécrétion biliaire ou par efflux 0% X ? Antibiotique voie parentérale Sang Excrétion rénale 100% Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE PUBLIQUE SANTE ANIMALE

20. Action de l'antibiotique sur l’animal Effets latéraux • Toxicité directe • adaptation posologique • Aminoglycosides • restriction d'usage • quinolones chez les jeunes • Tolérance locale • Formulations à longue action • Certaines classes (macrolides, sulfamides..) • Toxicité indirecte • superinfection • lyse bactérienne • choc septique • Résidus AB

21. Tolérance locale des antibiotiques Voie Intramusculaire (3) - Tolérance locale PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

22. Influence du germe sur l’animal Fièvre Germes PD PK AB

23. Influence du germe sur l’animal • Fièvre • Inappétence, somnolence • administration orale • Fièvre influence la PK • Fièvre influence la PD • etc. Germe Animal PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

24. Influence du germe sur les comportements alimentaires et dipsyque PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

25. -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 Influence of disease on PK of orally administered oxytétracyclin (1) Water intake 200 Feed intake 60 Challenge with Actinobacillus Pleuropneumonial Toxins 100 40 20 0 0 Days PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse Pijpers et al. J.Anim. Sci. 1991,69 : 2947

26. La métaphylaxie se justifie non seulement pour intervenir précocement (faible taille des inoculums) mais aussi pour pouvoir réaliser des traitements collectifs par voie orale PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

27. Influence of disease on PK of orally administered oxytetracyclin (50 mg/kg) 100 OTC (µg/ml) 10 Before challenge 1 After challenge 0.1 0 8 16 24 32 36 40 Hours PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

28. Zone diameters (mm) 40 x 30 x x x x 20 Chlortétracycline Streptomycine pH 6 7 8 Un exemple d’effet de l’animal sur l’action de l’antibiotique: influence du pH de la biophase sur l’action des antibiotiques Lorian, p35

29. pH urinaire chez le porc (%)

30. 3-Influence du germe sur l’antibiotique: résistance Germes Destruction Effet inoculum PD AB

31. 3-Influence du germe sur l’antibiotique • Effet inoculum • 106 à 109 – 1010 • Inoculum large: 109 – 1010 • Risques accrus d’émergence de résistance • Maintien d’une population tolérante (impossibilité d’éradication) • Necessité d'une intervention précoce • Dose differente pour les quinolones selon la taille de l’inoculum • Destruction de l'antibiotique par les germes • Bêtalactamases (BLSE) Germe AB

32. Influence de l'hôte sur l’antibiotique Germes vitesse de bactéricidie PD PK AB

33. Influence de l'hôte sur la PK de l'antibiotique • Détermine le schéma posologique • Notion de barrière de diffusion • LCR / Prostate / Rétine • Liaison aux protéines • Seule la forme libre est active PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

34. Hôte Germes Influence de l'Hôte sur la PK et le PD de l’antibiotique • Pus • Une liaison au matériel purulent inactive les aminoglycosides et polymyxines • pH • Macrolides inactifs en pH acide • O2 • Inaction des aminoglycosides en milieu anaérobie car leur pénétration dans les bactéries nécessite de l’O2 • Hb • liaison des pénicillines et des tétracyclines à l'hémoglobine rend ces antibiotiques moins efficaces au niveau d'un hématome Facteurs locaux modulant l'activité

35. Influence de l'Hôte sur l’action de l’antibiotique • Immunité humorale, cellulaire • Phagocytose • Pb des méningites (opsonine = 0) • Pb : endocardites (dégranulation des PNN) Facteurs généraux modulant l'activité Hôte Germes