SYNTHESE DE PYRROLIZIDINES NATURELLES : la (+)-RETRONECINE et la (+)-HYACINTHACINE A 1

1. SYNTHESE DE PYRROLIZIDINES NATURELLES : la (+)-RETRONECINE et la (+)-HYACINTHACINE A1 Par cycloaddition 2+2 du dichlorocétène. Amaël VEYRON Sous la direction du Dr. Philippe DELAIR et du Dr. Andrew E. GREENE Université Joseph Fourier, Chimie Recherche (LEDSS), 38041 Grenoble Cedex, France.

2. (+)-Rétronécine : • Intérêts scientifiques • Rappels sur la cycloaddition • Exemples choisis de synthèses • Résultats (+)-Hyacinthacine A : 1 • Généralités • Synthèses antérieures • Résultats PLAN Introduction Conclusion et Perspectives 2

3. “les alcaloïdes sont des substances organiques azotées, d’origine naturelle, et ayant un caractère basique plus ou moins affirmé” Hesse, M. Alkaloids - Nature’s Curse or Blessing?; Wiley-VCH : Zürich, 2002. INTRODUCTION Les alcaloïdes : définition et exemples 3

4. • Chez les plantes :  Protection contre les agressions extérieures (parasites, lumière et prédateurs) INTRODUCTION Les alcaloïdes : propriétés • Chez les animaux :  Phéromones et composés défensifs (insectes)  Poison (arachnides)  Molécules de communication (mammifères) • Utilisation par l’Homme :  Poisons (chasse, euthanasie, meurtre)  Drogues (morphine, cocaïne, caféine, …)  Remèdes médicinaux (médecines traditionnelles) 4

5. Senecio cineraria • 1991 : 290 structures connues de PA végétaux  66 acides et 25 bases • (+)-Rétronécine : base de nécine la plus répandue (+)-RETRONECINE Occurrence naturelle : • Alcaloïdes de la pyrrolizidine (PA) : isolés des Boraginacea, Compositae et des Leguminosae  résultent de l’estérification d’une base par des acides néciques 5

6. (+)-RETRONECINE Propriétés biologiques : • Nombreuses activités biologiques  propriétés hépatotoxiques, cancérigènes et antitumorales Chimie Organique Hétérocyclique; Milcent, R.; EDP Sciences: les Ulis, France, 2003; 801-804 Fu, P. P.; Xia, Q.; Lin, G.; Chou, M. W. Drug Metab. Rev.2004, 36, 1-55 6

7. (+)-RETRONECINE Intérêt scientifique : • Nombreuses synthèses : 18 (depuis 1962)  7 racémiques Geissman, T. A.; Waiss, A. C. J. Org. Chem.1962, 27, 139-142  11 optiquement actives Quasi-exclusivement à partir du pool chiral Pandey, G.; Lakshmaiah, G. Synlett1994, 277-278 7

8. SYNTHESES ANTERIEURES • Synthèse par induction asymétrique : Nagao, Y.; Dai, W-M.; Ochiai, M.; Shiro, M. J. Org. Chem.1989, 54, 5211-5217.  Aucune synthèse totale par induction asymétrique • Méthodologie du laboratoire : accès au squelette pyrrolizidine  semblait particulièrement appropriée dans ce contexte 8

9. INTRODUCTION Méthodologie développée au laboratoire : 9

10. • Chimiosélectivité • Régiosélectivité • Stéréosélectivité  Produit majoritaire : INTRODUCTION Aspects de la cycloaddition [2+2] : 10

11. APPROCHE ENVISAGEE 11

12. Composé thermiquement instable : SYNTHESE Vers l’éther d’énol : Mahesh Ramaseshan, L.L.; MaGee, D. I. Tetrahedron1993, 49, 2159-2168 12

13. SYNTHESE Réduction catalytique : < 10 % < 10 % Pd/BaSO4 (10 % en Pd), éthylène diamine 0,6 éq., T = 0 °C 13

14. SYNTHESE Obtention de l’intermédiaire commun : 14

15. SYNTHESE Obtention du squelette pyrrolizidine : 15

16. SYNTHESE Obtention du produit naturel : Rendement global : 3.3 % sur 15 étapes (80 % par étape) Roche, C.; Kadlecikova, K.; Veyron, A.; Delair, P.; Philouze, C.; Greene, A. E.; Flot, D.; Burghammer, M. J.Org.Chem. 2005, 70, 8352-8363. 16

17. SYNTHESE Voie développée : 17

18. • issue des bulbes de Muscari armeniacum (Hyacinthaceae) • faible quantité (5 mg par kg) Muscari armeniacum (+)-HYACINTHACINE A° 1 Isolation et structure : Asano, N.; Kuroi, H.; Ikeda, K.; Kizu, H.; Kameda, Y.; Kato, A.; Adashi, I.; Watson, A. A.; Nash, R. J.; Fleet, G. W. J. Tetrahedron: Asymmetry2000, 11, 1-8 • Pyrrolizidine polyhydroxylée naturelle Propriétés biologiques : • Inhibiteurs de glycosidases  enzymes hautement impliquées dans l’activité cellulaire • Pressentis comme agents de traitement de nombreuses maladies  cancers, diabètes, infections virales,… • a montré chez le rat une très bonne sélectivité vis à vis de la lactase intestinale :  IC50 = 4 M 18

19. • Synthèse racémique : Donohoe, T. J.; Sintim, H. O.; Hollinshead, J. J. Org. Chem.2005, 70, 7297-7304 • Synthèse basée sur le pool chiral : Chabaud, L.; Landais, Y.; Renaud, P. Org. Lett.2005, 7, 2587-2590 SYNTHESES ANTERIEURES 19

20. APPROCHE ENVISAGEE 20

21. SYNTHESE Insertion d’un groupement équivalent à un hydroxyméthyle : • préparation du substrat d’alkylation : • Groupement hydroxyméthyle protégé : KOOS Peter, travaux non publiés 21

22. SYNTHESE Obtention du squelette pyrrolizidine : • Alkylation : Collado, I.; Ezquerra, J.; Pedregal, C. J. Org. Chem.1995, 60, 5011-5015 • Vers le pyrrolizidinol : 22

23. SYNTHESE Elimination de l’hydroxyle: 23

24. • Conditions classiques : • Conditions de Upjohn: Bøjstrup, M.; Lundt, I. Org. Biomol. Chem.2005, 3, 1738-1745 SYNTHESE Dihydroxylation : Sletten, E. M.; Liotta, L. J. J. Org. Chem.2006, 71, 1335-1343 24

25. SYNTHESE Dihydroxylation : • TMEDA : forme un complexe avec OsO4  peut inverser la stéréochimie de la réaction Donohoe, T. J.; Blades, K.; Moore, P. R.; Waring, M. J.; Winter, J. J. G.; Helliwell, M.; Newcombe, N. J.; Stemp, G. J. Org. Chem.2002, 67, 7946-7956 25

26. • Littérature : Polniaszek, R. P.; Dillard, L. W. J. Org. Chem.1992, 57, 4103-4110 • Etude d’un modèle : SYNTHESE Oxydation de Tamao-Fleming : 26

27. SYNTHESE Obtention du produit naturel : 27

28. CONCLUSION 28

29. PERSPECTIVES Vers la hyacinthacine B2 : KOOS Peter, travaux en cours 29

30. REMERCIEMENTS • Dr. Andrew E. GREENE • Dr. Philippe DELAIR • Dr. Katarina KADLECIKOVA, Peter KOOS et Alexandre BAYLE • Les membres du LEDSS 3 • Les membres du LEDSS : - Béatrice et Sylvette pour le service RMN - Jean-Pierre et Izabel pour le service de masse - Marie et Marie-Louise pour la modélisation moléculaire - Solange, Martine et Elisabeth pour les analyses élémentaires - … Merci de votre attention 30

32. HYDROBORATION

33. METHOXYCARBONYLATION