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FA: redéfinir les objectifs thérapeutiques le temps est venu…!

FA: redéfinir les objectifs thérapeutiques le temps est venu…!. bIENVENUE. Sherbrooke mars 2014. Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACP Médecine Interne. AVC. Globalement 1 : 3ième cause décès et cause principale d ’ invalidité 15 millions ACV/Année 5 millions décès

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FA: redéfinir les objectifs thérapeutiques le temps est venu…!

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  1. FA: redéfinir les objectifs thérapeutiques le temps est venu…! bIENVENUE Sherbrooke mars 2014 Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACP Médecine Interne

  2. AVC • Globalement1: • 3ième cause décès et cause principale d’invalidité • 15 millions ACV/Année • 5 millions décès • 5 millions invalides permanents • Canada2: • 50,000 ACV (un toutes les 10 minutes) • 14,000 décès ACV (3ème cause la plus fréquent - $2.7 milliards/année3 1 World Health Organization. 2004; 2 Heart and Stroke Foundation of Canada press release. 2008; 3Canadian Stroke Network http://www.canadianstrokenetwork.ca/index.php/about/about-stroke/

  3. Étiologie AVC ischémique • +/- 80% AVC sont ischem.1 • . :88% AVC sec. à FA 7 sont ischémiques • 1Heart and Stroke Foundation7 McGrath et al. Stroke 2012; 43: 2048-2054;

  4. FA - AVC secondaire FA > 80 ans: Prévalence 8.8% Cause ACV 23.5% Stroke 1991;22:983-988

  5. Génèse de l’embolus dans la FA: Appendice auriculaire: 90 % des embolies Appendice auriculaire: 90 % des embolies Ernst G et al. Anat Rec 1995;242:553-561

  6. Impact fonctionnel de l’AVC ischémique Pâle: ACV toutes étiologies Foncé: ACV cardio-emboliques 1. Stroke 1997;28:1367-1374 2. Gladstone DJ et al. 2009;40:235-240

  7. FA warfarine vs AAS WARFARINE vs AAS AAS vs PLACEBO Warfarine60% AAS 19%

  8. Active W: FA: Warfarine vs AAS + Clopidogrel Aboutissement primaire: Embolie systémique, ACV, IM , Décès CV 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 0 RR=1.44 (1.18-1.76), p=0.0003 Cumulative hazard rates Clopidogrel+aspirin Warfarine Warfarine: 44% 0 0.5 1.0 1.5 Années ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367:1903-12 • CESSÉ PRÉMATURÉMENT APRÈS 1.28 ANS

  9. FA: ACO et ACV (patients risque élevé) Pas ACO 2 Antiplaquettaires 1 Antiplaquettaire Warfarine thérapeutique Warfarine sous thérapeutique Hospitalisation PREMIER ICT - ACV (N=597) Hospitalisation DEUXIÈME ICT - ACV (N=323) (Registre: Canadian Stroke Network) Gladstone DJ, et al. Stroke 2009;40:235-240

  10. Warfarine: Lien entre les événements cliniques et l’intensité du RIN Marge thérapeutique AVC isch. HIC TTR Rapport de risque 1. Hylek EM et al. Ann Intern Med. 1994;120:897-902; 2. Hylek EM et al. N Engl J Med. 1996;335:540-546 HIC = hémorragie intracrânienne RIN = rapport international normalisé

  11. FA - ACO BALANCE DÉCISIONNELLE RISQUE EMBOLIQUE RISQUE HÉMORRAGIQUE

  12. FA: risque embolique Faible: Intermédiaire: CHADS2 Élevé: ACV (emb. Artérielle Prothèse valvulaire Sténose mitrale (ESC 2010)

  13. FA: Risque Embolique ScoreRisque Emb. (%/année) 0 1.9(1.2 to 3) Congestive HF11 2.8(2.0 to 3.8) Hypertension124.0 (3.1 to 5.1) Age>75 135.9(4.6 to 7.3) Diabetes 1411.1(6.3 to 11.1) Stroke 2517.5(8.2 to 17.5) 627.4(10.5 to 27.4) (Risque Modéré: 3-5%/année)

  14. CHA2DS2-VASc • Risque ACV • (%/année) • Score Risque • 0 ≤ 0.5% bas • 1.3% mod. • 2.2% élevé • 3.2% • 4.0% • 6.7% • 9.8% • 9.6% • 6.67 • 15.2% CHADS2:CStatistic: 0.59 CHA2DS2-VASc: CStatistic:0.63

  15. CCS 2012 CHA2DS2-VASc RE: ≤0.5% ˂1.5% ≥ ? %

  16. CCS 2012 RE: ≤0.5% ˂1.5% ≥ ? %

  17. FA - ACO BALANCE DÉCISIONNELLE RISQUE HÉMORRAGIQUE RISQUE EMBOLIQUE

  18. Warfarine Risque saignement WARFARINE: Risquesaignement 2007

  19. Risque saignement: HAS-BLED >160 Cirrhose-HC Cr>200 TTR<60% Facteurs dans CHADS Consensus ESC Août 2010

  20. Annual Approximate Bleeding Risk On Warfarin (%) 12 10% 10 8.7% 8 6 3.74% 4 1.88% 2 1.13% 1.02% 0 0 1 2 3 4 ≥ 5 HAS-BLED Score Bleeding Risk on Warfarin as Calculated withHAS-BLED Scoring System HAS-BLED Risque saignement annuel avec W % Score ≥ 3: haut risque hémorragique Pisters R, et al. Chest. 2010;138:1093-1100. 20

  21. Décision traitement: CHADS2 vs HAS-BLED Morbidité-Mortalité associée à saignement est moindre qu’un AVC

  22. CIBLES ACO Activation Plaquettaire XII XI Activation Tissulaire IX Système Intrinsèque Système extrinsèque VIII VII Inh. Fact. Xa X Ant. vit. K V Inh. Fact. IIa II Fibrinogène Caillot Fibrine Nutescu EA, et al. Cleve Clin J Med 2005;72 Suppl 1:S2-6

  23. 18,113 patients avec ≥ 1 FR (CHADS2 score moyen: 2.1) Hémorragies majeures ACV ou Embolie systémique %/yr 0.05 p=0.003 (sup) p=0.32 (sup) 3.5 RRR 20% RRR 7% 3. 57% 3.0 3.32% 0.04 Warfarin 2.5 2.87% 0.03 2.0 Dabigatran 110 mg 1.5 0.02 1.0 Dabigatran 150 mg 0.01 0.5 34% RRR for 150 mg p<0.001 NI 0.00 0 0 6 12 18 24 30 Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin Mois Dabigatran: RE-LY Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51. Connolly SJ et al; N Engl J Med 2011;363(19):1875-6. (updated) 23

  24. %/yr 4 6 5 3.6% Warfarin 3.4% 3 4 2.4%/an 3 Cumulative Event Rate (%) Rivaroxaban 2 2.1%/an 2 P=0.58 1 p<0.001 for non-inferiority 1 21% RRR 0 0 0 120 240 360 480 600 720 840 Rivaroxaban Warfarin Jours randomisation Rivaroxaban: ROCKET-AF 14,264 patients avec ≥ 2 FR(CHADS2 score moyen: 3.5) Hémorragies majeures ACV ou Embolie systémique 24 Patel MR et al, NEJM 2011. 365(10):883-91.

  25. %/yr 4 4 Warfarin 3 3 3.09% 1.60%/yr Apixaban Cumulative Event Rate (%) 2 2 2.13% 1.27%/yr p<0.001 1 1 P=0.01 21% RRR 0 0 0 6 12 18 24 30 Apixaban Warfarin Months Apixaban: ARISTOTLE • 18,201 patients avec ≥ 1 FR(CHADS2 score moyen 2.1) Hémorragies majeures ACV ou Embolie systémique Granger et al. N Engl J Med 2011 25

  26. Risque saignements NOAC Rely Dabi. 110 2.83%/an Warf. 3.57%/an Dabi. 150 3.38%/an Rocket Rivarox. 3.6%/an Warf. 3.4%/anAristotle Apix. 2.13%/an Warf. 3.09%/an

  27. Donnéescontexteréel: • Présentement, des données de registre d’envergure ne sont disponibles que pour le dabigatran • Bases de données d’observation comparant le dabigatran à une dose ajustée de warfarine : FDA: Food & Drug Administration; INESSS: Institut National d’Excellence en Santé et en Services Sociaux; **REMARQUE : La méthodologie de collecte des données en contexte réel n’est pas aussi rigoureusement contrôlée que pour les études cliniques. Il faut donc considérer ces limites dans l’évaluation des données et interpréter les conclusions avec précaution. • Southworth et al NEJM 2013, 368:1272; 2. Tremblay . INESSS March 2013 INESSS_Portraitdusage_Dabigatran.pdf; 3. Larsen et al, JACC 2013 (ePub); • 4. Sorensen et al BMJ Open 2013, 3:1; 5. Thelus et al Circulation 2012, 126:A14877 (Abstract)

  28. Pharmacologie NACO: CYP3A4: cyt.P450 3A4; P-gp: P-glycoprotein, tmax:, time to reach maximum plasma concentration Eriksson et al, 2011; Mavrakanas et al,2011; Kreutz, 2011

  29. Rivaroxaban inhibe Xa 24 heures après la prise Cmax Ki rivaroxaban pour le FXa humain = 0,4 nM1 Ki = concentration nécessaire pour entraîner la moitié de l'inhibition maximale. Cmin = concentration plasmatique 24 heures après la prise Cmin Concentration plasmatique Tmax * Heures La Cmin est au moins 50 fois supérieure à la Ki, par conséquent l'administration uniquotidienne offre nettement une activité pharmacologique pendant tout l'intervalle posologique de 24 heures • Perzborn et coll. Arterioscler Thromb Vasc Biol. mars 2010;30(3):376-81 • Mueck et coll. Clin Pharmacokinet 2011;50(10):675-686 • Mueck et coll. Thromb Haemost 2008;100:453–461 * Valeurs arbitraires, figure utilisée à des fins de démonstration uniquement

  30. Rivaroxaban Enoxaparin 4 3 2 Anti-Factor Xa activity(change from baseline; ng/mL enoxaparin) 1 0 Time (hours) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Le Rivaroxaban et l’Enoxaparin ont un effet similiaire sur l’activité anti Xa L’Enoxaparin a une demie-vie de 4-7 hours et peut être administrée OD ou BID Rivaroxaban: Biodisponibilité 66% à jeun Augmente 39% pendant repas Adapted from Kubitza et al.,ISTH 2005; Lovenox Product Monograph, 2010

  31. Efficacité: NACO vs W Médicament Étude RRA %/année NNT EFFICACITÉ: NACO > Warfarine1 ACV/an Dabigatran: ReLy 0.58% 172 Apixaban: Aristotle 0.33% 303 Rivaroxaban: Rocket ------- ------ SÉCURITÉ: NACO > Warfarine1 HIC/an Dabigatran: 0.44% 227 Apixaban: 0.47% 213 Rivaroxaban: 0.20% 500

  32. Recommandations 2012 • CCS 2012 “…we suggest…that…most patients should receive dabigatran, rivaroxaban or apixaban in preference to warfarin...” • ACCP 2012 “…we suggest dabigatran 150 mg bid rather than adjusted-dose VKA therapy…(2B)”. You JJ, et al. Chest 2012; 141: e531S-575S Skanes AC, et al. Can J Cardiol 2012; 28: 125-136

  33. Recommandations 2012 • ESC 2012 “One of the new OACs, either a DTI or an oral fXa inhibitor should be considered rather than dose-adjusted VKA…for most patients (IIaA)” • AHA/ASA 2012 “Warfarin (1A), dabigatran (1B), apixaban (1B) and rivaroxaban (IIaB) are…indicated for the prevention of…stroke in…non-valvular AF…” Camm AJ, et al. Eur Heart J 2012 (On line) Furie KL, et al. Stroke 2012 (On line)

  34. RAMQ et NACO: Indication chez les personnes qui présentent de la fibrillation auriculaire non valvulaire nécessitant une anticoagulothérapie: • chez qui l’anticoagulation avec la warfarine ne se trouve pas dans l’écart thérapeutique visé ou • pour qui le suivi de l’anticoagulation avec la warfarine n’est pas possible ou n’est pas disponible. CV 155

  35. FA et NACO • Âge >75 ans • Petit poids (60 kg) • Insuffisance Rénale • MCAS stable/instable • Péri-opératoire • Patients déjà anticoagulés

  36. FA et NACO Sélection doses réduites: • Petit Poids < 60 kg • Patients Âgés > 75 ans • Ins. Rénale stade III Cl.Cr: 30 – 50 Dabigatran: 150110mg bid Rivaroxaban: 2015mg die Apixaban: 52.5mg bid

  37. FA etNACO • Âge >75 ans • Petit poids (60 kg) • Insuffisance Rénale • MCAS stable/instable • Péri-opératoire • Patients déjà anticoagulés

  38. FAetMCASstable: WarfarineSANSAAS ! « Adding Aspirin to VKA does not reduce the risk of stroke or vascular event (including myocardial infarction), but substantially increases bleeding events. » ESC Septembre 2010

  39. FA – SCA Revascularisation Risque d’hémorragie MAJEURE sous triple thérapie Warfarine + AAS + Clopidogrel 2.6% - 4.6% 30 jours 7.4% -10.3% 1 an « Risque est acceptable courte période (4 semaines) si risque d’hémorragie faible » ESC septembre 2010

  40. FA: SCA et ACO Triple Rx: AAS + Clopidogrel+ACO W favorisée?

  41. FA + Stent: Mois1: AAS + ClopidogrelRisq. Emb.élevé: +ACO (triple Rx) Risq. Emb. Intermédiaire (CHADS 1 -4):------ Mois 2 à 6: AAS + ACO Mois > 6: ACO StentRx: Clopidogrel 3 – 9 mois, (Paclitaxel 6 -12 mois)

  42. FA et NACO • Âge >75 ans • Petit poids (60 kg) • Insuffisance Rénale • MCAS stable/instable • Péri-opératoire • Patients déjà anticoagulés

  43. ACO périopératoire: • Risque si ACO continué ou cessé? • Efficacité et sécurité d’une thérapie de Relais (HBPM).

  44. ACO et Chirurgie Procédures ne commandent pasarrêt ACO? Biopsie peau Extractions dentaires Cataractes Pacemakers Endoscopies(soc. Américaine Endoscopie)

  45. Risqueemboliespériopératoires: Évidences provenant de patients en dehors de la période périopératoire

  46. ThérapieRelaisetChirurgie: Méta-analyse: 34 études 12000 patients Chx élective Avec ou sans Thérapie de Relais (HBPM surtout, beaucoup d’hétérogénéité) Pas de bénéfice: 0,9% vs 0,6% Saignements: 3-5 x plus fréquents Circulation 2012: Siegal

  47. Risque saignement: Thérapie Relais Risque saignement 2–7% (pire si reprise hâtive) Tafur, J ThrombHaemost 2012 Jusqu’à20% en chirurgie majeure!!! Surtout si ACO reprise ˂ 24 heures

  48. Recommandations: thérapie Relais ACP guidelines 2012 Douketis CHEST 2012

  49. Thérapie Relais: Recommandations Bas: Pas CHADS2: 0 – 2 Intermédiaire: Optionnel CHADS2: 3 – 4 Élevé: Relais CHADS2: 5 - 6 Prothèse valvulaire Embolie artérielle (ACV) récent Sténose mitrale ACP guidelines 2012

  50. Warfarineavec Relais (Risqueemboliqueélevé) Jour -5: Warfarinecessée Jour -3: HF(Dalteparine 200 IU/Kg die - 100 BID si poids >90) Jour -1: HF(50% DOSE TOTALE en AM) INR(>1.5: Vit K 1 – 2 mg po) Jour 0: Warfarinereprise(si hémostase) Jour 1- 5 : HFajoutée (jusqu’à INR thérapeutique) Reprendre HBPM 48-72 heures post-op et continuer ad INR thérapeutique

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