GLOMERULONEFRITI

1. GLOMERULONEFRITI

2. GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE introduzione Le glomerulonefriti sono un gruppo di malattie renali caratterizzate da processi infiammatori che colpiscono, in prima istanza i glomeruli. Possono essere malattie renali primitive (glomerulonefriti primitive) oppure manifestazioni renali di malattie sistemiche (glomerulonefrite secondarie).

3. EZIOLOGIA • Dal punto di vista eziopatogenetico le glomerulonefriti riconoscono fondamentalmente una genesi autoimmune indotta da una noxa infettiva: • - infezioni batteriche • (stesso streptococco β-emolitico tipo A) • - virali (virus dell’epatite C), • protozoarie (Malaria quartana) • possono scatenare una risposta immunologica catatterizzata da: • formazione di Immunocomplessi che si depositano nelle anse glomerulari in sede sottoendoteliale e sottoepiteliale • stimolazione di una risposta cellulo-mediata ad un antigene infettivo.

4. GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE quadri clinici principali • Clinicamente si possono presentare come: • a) Sindrome nefritica • ematuria • funzione renale normale o ridotta • ipertensione arteriosa • edemi da ritenzione di sodio e di acqua) • b) Sindrome nefrosica • - edema • - proteinuria > 3,5 g/24, • - ipoalbuminemia.

5. SINDROME NEFRITICA E’ caratterizzata da ematuria associata a cilindri eritrocitari, ipertensione arteriosa, oliguria ed edemi periferici. L’ ematuria è legata a rottura dello strato endoteliale dei capillari glomerulari in seguito al processo infiammatorio. L’ipertensione arteriosa, l’oliguria e gli edemi periferici sono legati: - alla attivazione del sistema renina-angiotensina- aldosterone con ritenzione di acqua e sodio; - alla riduzione del FGR con aumento della creatinina e riduzione della clearance.

6. GN PRIMITIVE CON PREVALENTE SINDROME NEFRITICA GN ACUTA POSTSTREPTOCOCCICA GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVA GN CON DEPOSITI MESANGIALI DI IgA o MALATTIA DI BERGER

7. La glomerulonefrite acuta postinfettiva (poststreptococcica) è un processo infiammatorio ACUTO su base immunologica che colpisce prevalentemente i glomeruli. Gli agenti eziologici responsabili del processo infettivo che precede l’episodio di glomerulonefrite possono essere - virus - batteri - parassiti. GN ACUTA POSTINFETTIVA

8. GN ACUTA POSTINFETTIVA Esordio ed eziologia La malattia esordisce con una sindrome nefritica che inizia circa 2settimane dopo il processo infettivo iniziale L’agente infettivo più comune è lo streptococco β-emolitico di gruppo A. Possono entrare in gioco altri batteri (stafilococchi, pneumococchi, salmonelle) e alcuni virus ( Epstein-Barr, Epatite B, Haemophilus influenzae).

9. Gli antigeni nefritogeni dello streptococco β-emolitico sono rappresentati da - PROTEINA M - ENDOSTREPTOSINA - ESOTOSSINA B (una proteinasi) Nei pazienti con malattia in atto ci sono alti livelli sierici di ANTICORPI ANTISTREPTOSINA ANTIPROTEINASI STREPTOCOCCICA Le sedi più frequenti dell’infezione iniziale sono - FARINGE - CUTE ( derma). GN ACUTA POSTINFETTIVA agenti nefritogeni e sedi di infezione

10. Dopo la risposta anticorpale iniziale si formano Immunocomplessi circolanti che si vanno a depositare nei glomeruli in sede sottoepiteliale e mesangiale. In questi depositi sono stati trovati antigeni dello streptococco β emolitico per cui si possono formare anche Immunocomplessi in situ. Gli Immunocomplessi hanno un’azione chemiotattica e attivano la Via Classica e la Via Alternativa del Complemento. La produzione di citochine esalta la reazione infiammatoria. GN ACUTA POSTINFETTIVA il danno immunomediato

11. Colpisce prevalentemente i bambini ma può interessare tutte le età. Il periodo di latenza fra infezione streptococcica e la comparsa dei sintomi va da 7-10 giorni a 3 settimane. SINTOMI DELLA FASE ACUTA Ematuria Oliguria Ipertensione arteriosa Edemi periferici legati a riduzione del FGR e ad attivazione del RAS. GN ACUTA POSTINFETTIVA clinica

12. GN ACUTA POSTINFETTIVA l’ematuria Si ha ematuria macroscopica con urine color lavatura di carne o “coca- cola”a cui segue ematuria microscopica che può persistere per settimane: questa è dovuta a lesioni dello strato endoteliale dei capillari glomerulari. E’ associata a cilindri granulosi eritrocitari. .

13. GN ACUTA POSTINFETTIVA altri sintomi • - Oliguria • - Ipertensione arteriosa • Edemi periferici legati a riduzione del • FGR e ad attivazione del sistema RAS

14. 1) La riduzione del Filtrato Glomerulare è legata al numero dei glomeruli Interessati 2) L’attivazione del Sistema RAA è legata: ad una alterata risposta natriuretica alle variazioni di pressione presenti nella parte distale del nefrone; liberazione di sostanze vasoattive da parte dell’infiltrato infiammatorio. GN ACUTA POSTINFETTIVA clinica

15. Ematuria macroscopica o microscopica e cilindri eritrocitari Proteinuria < 1 g/24 h Aumento dell’ Azotemia e Creatinina Ridotta Natriuria Ipocomplementemia con riduzione di CH50 e C3. La persistenza di un C3 basso deve far pensare ad una malattia in fase attiva. GN ACUTA POSTINFETTIVA laboratorio

16. GN ACUTA POSTINFETTIVA laboratorio 2 ed ecografia • Immunocomplessi circolanti aumentati (nelle fasi iniziali) • Titolo antistreptolisinico elevato che non è indice di attività di malattia (rimane elevato per 3-5 settimane, poi si riduce lentamente). • ECOGRAFIA RENALE • Mostra reni aumentati di volume con iperecogenicità della corticale.

17. La Biopsia si esegue difficilmente, perché la malattia ha un decorso benigno. Microscopia Ottica Glomeruli aumentati di volume con ipercellularità endoteliale e mesangiale con occlusione del lume dei capillari glomerulari. Presenza di Polimorfonucleati, Monociti ed Eosinofili. GN ACUTA POSTINFETTIVA Istologia: microscopia ottica

18. GN ACUTA POSTINFETTIVA Istologia: IF e microscopia elettronica • Immunofluorescenza • Aspetto a “cielo stellato”con depositi di IgG e/o C3 granulari, nelle anse capillari e mesangiali • 2) Depositi di IgG e/o C3 nella parte assiale del glomerulo • 3) Aspetto a ghirlandacon depositi di IgG e/o C3 nella parte periferica del glomerulo • Microscopia elettronica • Depositi Elettrondensiin sede sottoepiteliale

19. GN DI BERGER (a depositi mesangiali di IgA) • La GN di Berger è caratterizzata da: • Episodi ricorrenti di MACROEMATURIA • MICROEMATURIA negli intervalli • PROTEINURIA • DEPOSITI MESANGIALI DI IgA • Esiste una FORMA FAMILIARE ed una FORMA SPORADICA • Il sesso più colpito è quello maschile .

20. Antigeni di varia natura (infezioni, vaccini) determinano Aumentata produzione di IgA polimeriche (IgA1) Le IgA1 hanno un’alterazione strutturale che determina la produzione di anticorpi tipo IgG anti-IgA1 Formazione di Immunocomplessi circolanti che si depositano nel mesangio Lisi delle cellule mesangiali Accumulo di MATRICE mesangialeSCLEROSI FIBROSA GN DI BERGERpatogenesi

21. GN DI BERGERclinica • Episodio di MACROEMATURIA in concomitanza di un processo infettivo delle alte vie respiratorie • La MACROEMATURIA è di durata variabile e può ripetersi nel tempo in rapporto alla carica antigenica • MICROEMATURIA negli intervalli liberi da macroematuria • Nel 50-60 % dei casi MICROEMATURIA persistente • Nel 3% casi può esordire con una Sindrome Nefritica classica • Nel 3-6% dei casi Sindrome Nefrosica

22. GN DI BERGERlaboratorio • Nel 30-50% dei casi aumento persistente delle IgA • Immunocomplessi circolanti IgG-IgA1 e IgM-IgA1 che • aumentano nella fase acuta della malattia • C3 e C4 normali • Microematuria • Proteinuria da LIEVE ( sotto 1 g/24h), a MODERATA (1-3 g/24h) a GRAVE (superiore a 3 g/24h)

23. Immunofluorescenza Depositi mesangiali di IgA1 Microscopia Ottica Aumento della matrice mesangiale e ipercellularità del mesangio Esistono vari gradi di lesione in rapporto a Entità della proliferazione mesangiale e della glomerulosclerosi focale Formazione di Semilune per invasione della Capsula di Bowman da parte di fibroblasti (forma di “rapidamente progressiva secondaria” Entità dell’ atrofia tubulare, infiltrazione interstiziale, fibrosi interstiziale GN DI BERGERistologia

24. Il processo infiammatorio può causare la rottura dei capillari glomerulari: si ha, pertanto, il passaggio di cellule e proteine plasmatiche nella capsula di Bowman. Accumulo di Monociti Proliferazione locale di cellule epiteliali viscerali e parietali Formazione di semilune Fibrosi e sclerosi GN DI BERGERperché le semilune

25. GN DI BERGERdecorso e prognosi • - Decorso lento e graduale verso l’ Insufficienza Renale Cronica • - Dopo 15 anni dalla diagnosi il 40% dei pazienti è in dialisi • Fattori prognostici sfavorevoli • Reperto bioptico di estesa glomerulosclerosi e fibrosi • interstiziale • Proteinuria superiore a 1 g/24h • Presenza di insufficienza renale (creatininemia > a 1,5 mg/dl • nell’uomo e > 1,3 mg/dl nella donna • Presenza di Ipertensione Arteriosa • Età adulta • Sesso maschile

26. GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVA E’ caratterizzata da un rapido deterioramento della funzione renale e oliguria per l’accumulo di cellule infiammatorie e materiale fibrinoide nello spazio di Bowman con successiva formazione di semilune. La malattia è caratterizzata da esteso interessamento glomerulare.

27. GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVAforme cliniche • Distinguiamo: • a) Forme primitive • Forma da Anticorpi Antimembrana Basale • - Malattia da Immunocomplessi • Forma associata a malattie sistemiche ANCA positive ( da anticorpi anti neutrofili) • b) Forme secondarie • A glomerulonefriti primitive (membrano-proliferativa, nefropatia da IgA, post-streptococcica) - LES - poliarterite

28. GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVApatogenesi CAUSA SCATENANTE (farmaci, infezioni) AGGRESSIONE GLOMERULARE Inizia con l’arrivo dei Linfociti CD4 e CD8 e dei Monociti/Macrofagi nei glomeruli e nell’interstizio. Produzione di citochine e fattori di crescita che inducono una reazione infiammatoria con proliferazione delle cellule epiteliali della Capsula di Bowman FORMAZIONE DI SEMILUNE, FIBROSI, SCLEROSI

29. Oliguria o AnuriaFebbreDolori muscolariAnticorpi Anti Membrana Basale GlomerulareMicroematuria, proteinuriaRapido deterioramento della funzione renaleL’assenza di emorragie polmonari differenzia questa formadalla SINDROME DI GOODPASTURE, legata alla reattività crociata tra cellule degli alveoli polmonari e membrana basale glomerulare GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVAforma da Ab anti-membrana basale: la clinica

30. GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVAforma da immunocomplessi: la clinica • Febbre • Malessere generale • Ipertensione arteriosa • Crioglobuline ( Immunoglobuline che precipitano quando il siero è esposto a basse temperature) • Si depositano a livello glomerulare in sede sottoendoteliale

31. GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVAforma da immunocomplessi: la clinica 2 - Ipocomplementemia ( Bassi livelli di C4, C3, CH50) da aumentato consumo per attivazione della Via Classica - Immunocomplessi circolanti - Anticorpi Anti DNA - Piastrinopenia - Anemia Emolitica (aumento bilirubina diretta, indiretta ed LDH; anemia e ridotti livelli di Aptoglobina)

32. GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVAforma associata ad ANCA: la clinica • Febbre • Perdita di peso • Malessere generale • Artralgie diffuse • Dolori addominali

33. GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVAforma associata ad ANCA: la clinica • ECOGRAFICAMENTE: • Reni aumentati di volume con iperecogenicità della corticale • Talvolta reperto normale • DECORSO CLINICO • Rapido peggioramento della funzione renale • FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI • Semilune circonferenziali • Infiltrati vascolari • Atrofia tubulare

34. GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVAistologia 1 • MALATTIA DA ANTICORPI ANTI MEMBRANA BASALE • Presenza di semilune con vario grado di evoluzione fino • all’inglobamento delle anse glomerulari, fibrosi, sclerosi • Aree di infiltrati tubulo-interstiziali • Immunofluorescenza • Depositi sottoendoteliali e mesangiali di IgG e C3

35. GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVAistologia 2 MALATTIA DA IMMUNOCOMPLESSI - Al Microscopio Ottico lesioni simili alla forma da Ab anti MB. - Materiale elettrondenso in sede sottoendoteliale e mesangiale al Microscopio Elettronico Immunofluorescenza Depositi granulari di IgG e C3 in sede sottoendoteliale e mesangiale.

36. GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVAistologia 3 Forma ANCA + Necrosi della parete dei capillari glomerulari Infiltrati perivascolari

37. GN A LESIONI MINIME GLOMERULOSCLEROSI FOCALE E SEGMENTARIA GN MEMBRANOSA GN MEMBRANO-PROLIFERATIVA GN PRIMITIVE CON PREVALENTE SINDROME NEFROSICA

38. SINDROME NEFROSICA • Sindrome clinica caratterizzata principalmente da • Edemi (Volto, Mani, Piedi) • Proteinuria (superiore a 3 g/die) • Ipoalbuminemia • Alterazioni del metabolismo lipidico

39. SINDROME NEFROSICA Cause ed età • Nel bambino: • Glomerulonefrite a Lesioni Minime • Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria • Nell’adulto: • Glomerulonefrite Membranosa (33% dei casi) • Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria (12%) • Glomerulonefrite a Lesioni Minime (12%)

40. SINDROME NEFROSICA patogenesi In condizioni normali: Il setaccio glomerulare, formato da cellule endoteliali, membrana basale e podociti, è costituito da pori che non permettono il passaggio di proteine con peso molecolare superiore a 150 Kd Quelle con Peso Molecolare tra 70 e 150 Kd sono respinte dalle cariche negative dei Glicosaminoglicani presenti nella membrana basale.

41. SINDROME NEFROSICA Patogenesi 2 • La perdita di proteine può essere causata da: - Alterata e ridotta distribuzione delle cariche elettriche negative della barriera glomerulare (meccanismo che interviene nella GN a lesioni minime) - Alterazione anatomica dei pori per cui si ha il passaggio di proteine di peso molecolare > 150 Kd (meccanismo che interviene nella GN membranosa) • - Nella Glomerulosclerosi Focale c’è un Fattore Plasmatico che riduce la permeabilità selettiva all’ albumina

42. SINDROME NEFROSICA clinica Triade formata da EDEMA dovuto ad aumentato riassorbimento di sodio nel tubulo distale legato a ridotta sensibilità della cellula tubulare al peptide natriuretico atriale. Compare agli arti inferiori, si estende poi al rachide, alla zona periorbitaria e al volto. Si associa a versamento pleurico e pericardico. PROTEINURIA - formata principalmente da Albumina e Transferrina ; - >3 g/die IPOALBUMINEMIA (< 2.5 g/L)

43. SINDROME NEFROSICA laboratorio • - Proteinuria > 3 g/die - Protidemia totale < 5 g/dl con Ipoalbuminemia (< 2,5 g/L) • - aumento delle α2 globuline ed ipogammaglobulinemia - VES elevata - Ipocalcemia senza variazioni del calcio ionizzato (legata • all’ipoproteinemia) • Alterazioni del metabolismo lipidico • (ipercolesterolemia,ipertrigliceridemia, aumento LDL e VLDL)

44. SINDROME NEFROSICA Proteinuria: altre conseguenze • La proteinuria cronica può anche determinare: • Basse concentrazioni di Transferrina e IgG. La perdita di Transferrina facilita l’ anemia, mentre la diminuzione delle IgG e di alcuni fattori del Complemento come la Properdina aumenta la sensibilità alle infezioni. • Riduzione dell’ Antitrombina III, del Fibrinogeno e alcuni fattori della coagulazione (IX e XII): si ha uno stato • di ipercoagulabilità e trombosi spontanea dei vasi. • Carenza della Globulina che lega il Colecalciferolo • si ha alterazione del metabolismo della Vitamina D3 con • ridotto assorbimento intestinale di Calcio ed un • Iperparatiroidismo secondario

45. SINDROME NEFROSICA Terapia 1 • Dieta rigorosamente iposodica (meno di 3 g/die) ed equilibrato • apporto di liquidi • Uso di diuretici dell’ansa (Furosemide) che si contrappongono • all’aumento del riassorbimento di sodio nel tubulo distale • Utilizzo di Albumina che aumenta la massa circolante • In presenza di Albuminemia < 2 g/L utile la profilassi • degli episodi tromboembolici a livello renale ed a livello periferico • con eparina e antiaggreganti piastrinici • Farmaci ipolipemizzanti (pravastatina o sinvastatina che • inibiscono la sintesi di colesterolo LDL ed hanno azione di • protezione endoteliale)

46. SINDROME NEFROSICA Terapia 2 • Cortisonici e immunosoppressori con schemi di terapia differenti in base alla diagnosi istologica • ACE-inibitori che possono determinare riduzione e rallentamento delle progressione verso l’uremia • Utile dieta leggermente ipoproteica (0.8-0,9 g/Kg/die + proteine perdute nelle 24h) ed ipercalorica (35 cal/Kg/die). La dieta ipoproteica riduce il carico di proteine nel mesangio e riduce l’iperfiltrazione glomerulare.

47. GN a lesioni minime Malattia glomerulare caratterizzata da una sindrome nefrosica pura e da lesioni evidenti al ME caratterizzate dalla fusione dei pedicelli dei podociti. E’ la causa più frequente di sindrome nefrosica del bambino. Presente anche nell’adulto.

48. GN a lesioni minime patogenesi La principale alterazione consiste nella perdita delle cariche negative sulla membrana basale e sull’epitelio. Fattori scatenanti di tipo infettivo o allergico attivano i linfociti T con produzione di citochine ed azione tossica sui pedicelli dei podociti. Si ha la perdita delle proteine con carica negativa, presenti a livello della membrana basale ed a livello epiteliale, con conseguente aumento della permeabilità alle proteine con proteinuria.

49. GN a lesioni minime istologia MO assenza di lesioni glomerulari e tubulari ME fusione dei pedicelli dei podociti IF negativa

50. GN a lesioni minime laboratorio - Proteinuria > 3 g/die, selettiva, costituita da albumina e transferrina - Presenti cilindri ialini - Possibile ipoalbuminemia - Talvolta microematuria - Funzione renale normale tranne che in condizioni di ipovolemia - Aumento del colesterolo e trigliceridi (Aumento LDL e VLDL) - Normali livelli di C3 e C4 - Ridotti valori di IgG