Agentes centrales en la Disfunción sexual

1. Agentes centrales en la Disfunción sexual Dr. Claudio Terradas

2. Agonistas dopaminergicos oxitocina + + Melanocortinas GABA - + Hipotalamo Opioides Serotonina - + / - ON + + / - NA ERECCIÓN PENEANA MODULADORES BIOQUIMICOS HIPOTALAMICOS DE LA ERECCIÓN

3. FACILITADORAS INICIADORAS ACCIÓN CENTRAL Testosterona Trazodona Yohimbina Apomorfina ACCIÓN PERIFÉRICA Fentolamina Sildenafil Testosterona Trazodona Yohimbina Papaverina Prostaglandina E1  CLASIFICACIÓN POR SITIO Y TIPO DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA

4. Apomorfina • La apomorfina ha sido sintetizada a partir de la morfina en el siglo XIX. • Desde entonces ha sido utilizada como • afrodisíaco • emético • en el control de los fenómenos on – off de la enfermedad de Parkinson.

5. DOPAMINA • La dopamina es uno de los principales neurotransmisores a nivel del Sistema nervioso. • Se sintetiza a partir de la tirosina con conversión a L-dopa y luego a dopamina en el citoplasma y es acumulada en vesículas • Se vuelca en al espacio sináptico y activan receptores de la familia de la proteína G

6. Han sido identificadas neuronas dopaminérgicas que desde el hipotálamo inervan la medula espinal lumbosacra. A nivel supraespinal se las ubica principalmente en el área preoptica y el núcleoparaventricular hipotalámico. Se describen 5 tipos de receptores: D1 y D5 estimuladores de la adenilciclasa y D2, 3y 4inhibidores de la adenilciclasa. La apomorfina tiene efecto estimulante directo sobre los receptores dopaminérgicos hipotalámicos , principalmente D2 paraventriculares.

7. Globalmente la acción de la apomorfina se atribuye a un incremento de los impulsos neurológicos proeréctiles hacia los centros espinales. Dado que no actúa a nivel peneano ,necesita que haya un potencial vasodilatador residual en los cuerpos cavernosos, suficiente para obtener rigidez. En la rata se ha determinado que el aumento de las señales dopaminérgicas tienen un rol en el incremento de la conducta sexual ( equivalente experimental del deseo sexual). No se ha podido trasladar estos hallazgos al humano.

8. Benassi-Benelli (1979) fue el primero en describir cambios en la conducta sexual de roedores tras su inyección. Luego se demostró que la administración subcutánea era efectiva en producir erecciones peneanas en humanos. Lal y col. obtuvieron resultados en 17 de 28 pacientes con impotencia psicógena y Segraves y col. en 11 de 12 casos de impotencia de origen psicológico. Sin embargo la prevalencia de efectos colaterales tales como nauseas (8 de 12 casos en la serie de Segraves y col.) limitó su uso en disfunción eréctil.

9. Heaton y col. desarrollaron la apomorfina en una formulación sublingual En trabajos iniciales en pacientes con impotencia en los que no se pudo demostrar una causa orgánica con dosis de 3 y 4 mg obtuvieron una respuesta de 67 %. Refirieron haber evitado los efectos adversos habituales de esta droga: nauseas, sudación, visión doble, lagrimeo, hipotensión arterial. El comienzo de sus efectos se sitúa en alrededor de 20´. Los estudios posteriores en fase III mostraron una declinación progresiva de efecto erectogénico al bajar la dosis de 6 a 2 mg.

10. En una investigación con apomorfina en 252 voluntarios , se logro un 10 % de erecciones suficientes a la dosis de 2 mg. (Mirone el al BJU Int 2001;88:25–9) • En un estudio a dosis crecientes en 507 pacientes se logro que el 41 % de los pacientes tuvieran un 50% o mas de coitos satisfactorios. El incremento a 4 mg no mejoró la eficacia. (Heaton JP,et al :. Int J Impot Res 2002;14(1):61–4) ):61–4. ):61–4. ):61–4.

11. En estudios comparativos con sildenafil la eficacia en lograr erección satisfactoria fue de 63,7 5 para sildenafil y 32,1 % para apomorfina. • La respuesta en disfunción arteriogénica fue de 76 % para sildenafil y 14 % para apomorfina. ( Perimenis: . Int J Impot R 2004;16(1):2–7)

12. La ventaja de la apomorfina es que no tiene contraindicaciones con nitratos • Clínicamente no se han podido reproducir estos resultados a las dosis comerciales de 2 y 3mg en pacientes con disfunciones órganicas • Dosis mayores podrían tener efecto pero habría que demostrar que pacientes se beneficiarían con su uso, sobre todo considerando que los efectos colaterales son dosis dependiente.

13. Yohimbina El clorhidrato de Yohimbina es un alcaloide indólico, extraído de la corteza del árbol Corynante Yohimbi, originario de África.

14. Su acción es bloqueante 2 adrenérgico tanto central como periférica • ha sido usado durante décadas para el tratamiento de la impotencia. • In vitro la yohimbina produce relajación significativa del cuerpo cavernoso, sin embargo, dado que en el tejido eréctil predominan los receptores  1, es probable que su mecanismo de acción determinante sea central y no periférico.

15. . Las neuronas involucradas en la transmisión noradrenérgica  1 -AR están situadas en el locus coeruleus y se proyectan a núcleos espinales • En animales se comprobó una acción facilitadora de la transmisión noradrenérgica a través de los receptores a1-AR centrales y una acción supresora mediada por los receptores a2-AR • La yohimbina , un a2-AR antagonista, facilita la actividad sexual en animales

17. Laabsorción ocurre en 35 minutos y su vida media biológica es de 60-90 minutos. Su uso fue empírico en los comienzos, por falta de precisión de los métodos de estudio. Morales y col. en 1987 lograron un 20% de respuestas completas con 18 mg por día y observaron un tiempo de latencia de 2 a 3 semanas entre el comienzo de la terapia y la mejoría de la función erectiva Susset y col.en 1989 reportaron un 14 %de ereccionescompletas y un 20% de respuesta parcial con mejores resultados en pacientes con menos de dos años de evolución, niveles de testosterona normales y sin fuga venosa

18. Casabe y col.obtuvieron al cabo de un mes de tratamiento que un 14,2% de los pacientes con disfunción orgánica y un 53,4 % con disfunción predominantemente psicológica recuperaran la penetración Guay y col en estudios clínicos en humanos demostraron una eficacia en el 50 % de los pacientes que tuvieron un 75 % de coitos exitosos. Sin embargo se trataron pacientes con DSE leve ( Int J Impot Res 2002;14(1):25–31. )

19. Kunelius y col. en 1996 en pacientes en los que excluyeron causas puramente psicológicas o claramente arteriales o venosas lograron un 11% de respuestas completas y un 33 % de mejoría, con estudios rigidométricos postratamiento mejores en el grupo yohimbina que en el grupo placebo • La asociación de 6mg de yohimbina con 6 gr. de arginina en un trabajo clínico controlado logró una eficacia de 35,6 5 % contra un 27,5 % en grupo control de yohimbina solo. (Lebret T, el al Eur Urol 2002;41(6):608–13 )

20. La yohimbina ha sido utilizada también para revertir la disfunción sexual inducida por antidepresivos. • Ha sido reportado el tratamiento efectivo de la anorgasmia causada por la clomipramina, un antidepresivo con fuerte acción serotoninérgica. • En pacientes exitosamente tratados con fluoxetina, en los que no se podía retirar la medicación sin recurrencia sintomática, el uso de la yohimbina logró en la serie de Jacobsen un 89 % de eficacia.

21. Una modificación introducida por Montorsi y col. fue asociar trazodona en dosis de 50mg. con yohimbina en dosis de 15 mg diarios. • En un estudio randomizado, doble ciego con control placebo en 55 pacientes psicogénicos, obtuvieron al cabo de 6 meses de seguimiento un 57 % de respuesta parciales o completas. De este total, el 35 % de sus pacientes refirieron un retorno a su actividad sexual normal

22. Efectos colaterales de la yohimbina : • puede incrementar la presión arterial y el pulso por la elevación de la noradrenalina sérica. Debe ser monitoreada la presión arterial en pacientes hipertensos. • Se han reportado también rash cutáneo, incremento de la ansiedad e insomnio, y en casos aislados eczema severo y broncoespasmo.

23. Yohimbina • Conclusiones • La eficacia en pacientes con etiología orgánica es limitada y por ende no es de primera línea. • En los casos de origen psicológico ha demostrado eficacia, sobre todo en no fumadores • Puede ser considerada en pacientes con contraindicaciones o intolerancia a fármacos de primera línea.

24. Andrógenos • Los andrógenos no producen el impulso sexual sino que influyen sobre el sistema nervioso central aumentando la posibilidad que el varón responda ante estímulos eróticos relevantes con una respuesta sexual. • Se agrega un efecto facilitador sobre la percepción gratificante del placer sexual. • La suplementación androgénica a valores suprafisiológicos no modifica el umbral de estimulación erótica.

25. Andrógenos • Alteraciones psicológicas vinculables al hipogonadismo • Ø   Disminución de fantasías sexuales • Ø   Disminución del interés sexual • Ø   Disminución de iniciativa y actividad sexual • Ø   Depresión e irritabilidad • Ø   Disminución de la capacidad de concentración mental

26. Andrógenos Hipoandrogenismo Causas congénitas: • Hipogonadismo hipergonadotrófico: Klinefelter y otros. • Hipogonadismo hipogonadotrófico: Kallman y otros Causas adquiridas • Hipogonadismo por alteración testicular: Trauma, orquitis, radiación, quimioterapia • Hipogonadismo por alteración hipotálamo hipofisaria: tumor, trauma,

28. Andrógenos • Andrógenos y edad: ↑ SHBG ↓ T biodisponible

29. Rigidometría peneana y niveles séricos de T International Journal of Andrology, 20, 1, 69,1997 En 100 varones con DSE se determinó T y Rigiscan en 2 noches. Terradas, Nagelberg, Aszpis y col Evaluación sistemática de T , especialmente en mayores 50

30. Andrógenos • El hipogonadismo, si bien es una causa poco frecuente de disfunción sexual, es una causa con tratamiento etiológico. • Recordemos no solo sus efectos sobre el deseo sexual, las erecciones peneanas nocturnas y eróticas, sino también sobre el área extragenital: osteoporosis, decrecimiento de masa muscular y de glóbulos rojos.

31. Recomendaciones SAU 2007Medicina sexual basada en la evidencia • Obviar la investigación de parámetros hormonales en varones con disfunción sexual puede impedir la corrección de condiciones potencialmente mejorables o curables ( recomendación Grado A ) • La determinación de fracciones de testosterona (to libre y to bio) aumenta la capacidad diagnóstica en casos de hipogonadismo(recomendación Grado B)

32. Recomendaciones SAU 2007 Medicina sexual basada en la evidencia • La asociación de Testosterona e inhibidores de fosfo-diesterasas para el tratamiento de la DS en varones hipogonádicos resulta superior que el empleo de inhibidores solamente (recomendación Grado A).