TOXINA BOTULÍNICA

1. TOXINA BOTULÍNICA

2. INTRODUÇÃO • A toxina botulínica é uma potente neurotoxina produzida pelo clostridium botulinum, um bacilo Gram-positivo, anaeróbico estrito, que pode ser encontrado no solo e também em coleções de água doce ou salgada em todo mundo. Os esporos de C. botulinum são bastante resistentes, podendo sobreviver por mais de 2 horas a uma temperatura de 100ºC. • Estes esporos podem ser encontrados em alimentos e, se ingeridos, podem levar ao botulismo infantil, com produção de toxina botulínica no intestino grosso do hospedeiro. • Considerada como a substância mais letal conhecida atualmente, a toxina botulínica possui dose letal média (DL50- dose da toxina capaz de levar à morte 50% da população a ela exposta) de 1 nanograma de toxina por quilograma de peso corporal. Pode levar à ocorrência de botulismo alimentar se ingerida e absorvida por hospedeiros susceptíveis através de fontes alimentícias contaminadas com a toxina pré-formada. • É a dose que define se uma substância será, de fato, um veneno.Assim, apesar da toxina botulínica ser considerada como uma das substâncias mais tóxicas da natureza, ao longo dos anos, tem-se explorado o potencial terapêutico desta neurotoxina, que vem sendo utilizada para o tratamento de enfermidades neurológicas, oftálmicas e também com finalidade cosmética.

3. CLORISTIDIUM BOTULINUM

4. ESTRUTURA DA TOXINA BOTULÍNICA • A toxina botulínica(BTX), apresenta sete sorotipos, designados de A-G, apresentando algumas diferenças em seu sítio de ligação. O botulismo clínico em humanos é causado pelos sorotipos A, B, E, F e potencialmente pelo G. • A toxina sorotipo A foi a primeira a ser isolada e purificada e é a mais comumente utilizada para fins terapêuticos. Apesar da toxina A ser amplamente usada, a toxina B vem sendo empregada para fins estéticos. O sorotipo B foi aprovado pelo FDA/USA para utilização na distonia cervical. • Apesar de todos os sorotipos apresentarem o mesmo mecanismo de ação, isto é, inibirem a liberação da acetilcolina (é um neurotransmissor do sistema colinérgico amplamente distribuído no sistema nervoso autônomo, bem como em certas regiões cerebrais), dos nervos terminais, o alvo protéico, bem, como as características de ação e a potência de cada sorotipo, variam consideravelmente. O sorotipo A está sendo utilizado como Botox.O complexo macromolecular de cada sorotipo tem uma tamanho aproximado de 300 a 900 KDa.Quando sintetizado pelo clostridium a neurotoxina apresenta-se como uma cadeia polipeptídica simples(cadeia que resulta da união de vários aminoácidos), de aproximadamente 150 KDa. Nesta forma a toxina apresenta pouca potência. A ativação da neurotoxina ocorre quando a molécula de 150 KDa é clivada pela protease da bactéria, gerando, desta forma, dois fragmentos polipeptídicos unidos por uma cadeia dissulfídica.

5. MECANISMO DE AÇÃO DA TOXINA BOTULÍNICA • O modo de ação fundamental da BTX é inibir a transmissão neuromuscular através do bloqueio da liberação extracelular de Acetilcolina (Ach). A neurotoxina botulínica ao inibir a liberação da acetilcolina na junção neuromuscular pré-sináptica (Placa motora ou junção neuromuscular ou junção mioneural – é uma sinapse entre neurônio e músculo esquelético. A proteína de ligação utilizada nesta sinapse é a SNAP25 – o neurotransmissor liberado é a acetilcolina. O receptor é o colinergico nicotínico), ocasiona uma paralisia flácida. O mecanismo da transmissão neuromuscular ocorre quando um potencial de ação despolariza a terminação nervosa promovendo a liberação do neurotransmissor: Acetilcolina ela é sintetizada no citoplasma a partir de acetil-coa e colina através da enzima catalítica colina acetiltransferase. O neurotransmissor é transportado do citoplasma dentro de vesículas por um removedor de prótons. A Acetilcolina é liberada das vesículas sinápticas após o influxo de íons cálcio, causando assim a desestabilização da vesícula após reação com proteínas de fusão associadas à membrana vesicular. Estas proteínas associadas às vesículas , são as VAMPs( vesícula associada a membrana e proteínas). Cada proteína apresenta papel específico no mecanismo de exocitose (é o processo pelo qual uma célula eucariótica viva liberta substâncias para o fluido extracelular). A sua ação resulta da paralisia dos músculos e se for extensa a paralisia do diafragma pode impedir a respiração normal e levar à morte por asfixia. Para exercer sua ação a toxina botulínica é absorvida através do trato gastrintestinal atinge a corrente sanguínea e é transportada até os terminais neuromusculares. Se a via de infecção se dá através da pele lesionada, a toxina é transportada ao sistema linfático e daí levada aos terminais neuromusculares, onde é internalizada por um mecanismo envolvendo as vesículas endocíticas/lisossomais, mediado por receptores.

6. Ela bloqueia a transmissão sináptica excitatória e provoca paralisia flácida através de um mecanismo que se desenvolve em 3 etapas: internalização, redução da ligação dissulfito e translocação, e inibição da libertação de neurotransmissor. • Quando um potencial de ação alcança o botão terminal de um neurônio pré-sináptico, um canal de cálcio controlado pela voltagem é aberto. A entrada de íons cálcio, Ca2+, estimula a exocitose de vesículas pré-sinápticas que contém ACh, a qual é conseqüentemente liberada na fenda sináptica. Uma vez liberada, a ACh deve ser removida rapidamente para permitir que ocorra a repolarização; essa etapa, a hidrólise, é realizada pela enzima acetilcolinesterase. A acetilcolinesterase encontrada nas terminações nervosas está ancorada à membrana plasmática através de um glicolipídeo. • A ativação dos receptores de ACh pela ligação com o ACh provoca uma entrada de Na+ na célula e uma saída de K+, provocando a desporalização do neurônio pós-sináptico e no inicio de um novo potencial de ação.O bloqueio neuromuscular só ocorre quando acima de 75% dos receptores da acetilcolina estão bloqueados, enquanto que o retorno da paralisia se dá quando 25% destes receptores estão desocupados para ação da acetilcolina.

7. Os Bloqueadores ganglionares bloqueiam os receptores nicotínicos, bloqueando os canais iônicos, não sendo seletivos para o sistema simpático ou parassimpático, tem sido utilizados, mas de modo experimental, e, pouco usados na terapêutica, pois, possui ações complexas e imprevisíveis. Geralmente, não são ativos como bloqueadores neuromusculares, e, devido aos múltiplos efeitos colaterais, segundo alguns autores, a maioria dos fármacos bloqueadores ganglionares são considerados obsoletos. • Bloqueadores ganglionares: Toxina botulínica

8. AÇÃO DA TOXINA

9. USO DA TOXINA BOTULÍNICA • Nos últimos 20 anos, a toxina botulínica tipo A tem sido usada para o tratamento de uma variedade • de desordens caracterizadas por contração inapropriada e involuntária dos músculos estriados e lisos. • . Esta toxina está aprovada pela FDA para o tratamento de blefaroespasmo (contração involuntária dos músculos dos olhos), estrabismo, distonias cervicais (desordem neuromuscular envolvendo a cabeça e o pescoço) e recentemente para o tratamento das linhas glabelares e hiperidrose axilar primária severa.Outros usos da toxina botulínica tipo A que são amplamente conhecidos, mas não aprovados pela FDA, incluem desordens espáticas associadas com injúria ou doença do sistema nervoso central tais como: trauma, derrame, esclerose múltipla, paralisia cerebral e distonias focais afetando os membros, a face, a mandíbula e as cordas vocais. O tratamento e a prevenção das dores de cabeça crônica e dores musculares esqueléticas estão emergindo com o uso desta toxina.

10. CONCLUSÃO • Desde que a BTX foi descoberta, tem-se estudado o potencial terapêutico desta toxina. Apesar de ser a substância mais tóxica atualmente conhecida, a BTX apresenta-se segura quando utilizada dentro das doses preconizadas para as indicações clínicas e estéticas. O maior obstáculo para o uso da BTX é, sem dúvida, o alto custo do tratamento. Porém, um outro obstáculo vem surgindo, que é a imunorresistência à BTX, que ocorre mais comumente em pacientes que utilizam grandes doses do produto ou não respeitam o tempo mínimo de intervalo entre as aplicações. Apesar do grande número de indicações clínicas na atualidade, ainda há potencial para uso da BTX em outros cenários, isto deverá ocorre à medida que a compreensão dos aspectos moleculares da BTX for avançando, bem comos os aspectos patofisiológicos de determinadas patologias que puderen ser relacionadas ao uso da BTX como tratamento.

11. ALUNAS • CÍNTIA ILKA FERREIRA.Ra: 1099474363 JAMYLE HENRIQUES BISPO.Ra: 1099470916 • PERÍODO: 3º • CURSO: FARMÁCIA • PROFESSOR: DANIEL • OBRIGADA!!!