Vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh

1. Vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh ThS.BS. NGUYỄN THU TỊNH Giảng viên Bộ môn Nhi, ĐH Y Dược TP.HCM Khoa hồi sức sơ sinh, BV Nhi Đồng I

2. Định nghĩa • Vàng da • Vàng da kéo dài: > 14 ngày (đủ tháng), > 21 ngày (non tháng) • Vàng da tăng bili GT • Vàng da tăng bili TT: bilirubin TT > 1 mg% (TP ≤ 5mg%) hay > 20% (TP > 5 mg%)

3. Đại cương Tăng bilirubin gián tiếp ± bệnh não do bilirubin (BIND) Bệnh não cấp tính do bilirubin(ABE): các biểu hiện lâm sàng cấp tính của BIND Bệnh não mạn tính do bilirubin (CBE) = Vàng da nhân (kernicterus): biểu hiện lâm sàng mạn/di chứng của BIND Trẻ đủ tháng: Bili GT< 25 mg% + không tán huyết hay <20 mg% + tán huyết không liên quan BIND, bili > 30 mg% liên quan BIND

4. Đại cương Trẻ non tháng: ngưỡng bili liên quan BIND ??? 1250-2500g (28-36 tuần): bili > 18-20 mg% không liên quan BIND Tử thiết: vàng da nhân ở những trẻ rất nhẹ cân có bili < 10 - 20 mg% Chìa khoá xử trí vàng da theo AAP là đánh giá nguy cơ tiến triển vàng da nặng trước khi xuất viện

5. Dịch tễ học VD tuần 1: 60% (đủ tháng), > 80% (non tháng) Trẻ đủ tháng khoẻ mạnh: 6,1% bili > 13 mg%, 3% bili >15% Trẻ có vàng da nặng, anh chị em nguy cơ cao vàng da nặng VDTBGT: 8-10% bệnh sơ sinh, thứ 5 các nguyên nhân nhập viện Bili cao nhất trung bình ở trẻ đủ tháng 5-6 mg% (Dennery et al. NEJM 2001) Viêm gan sơ sinh 1/5000 ca sanh sống Teo đường mật 1/10.000 Thiếu 1-antitrypsin 1/20.000

6. Chuyển hoá bilirubin Myoglobin Myoglobin Cytochromes Ligandin Y UDPG-T 1g Hb  34 mg bili Trẻ đủ tháng, khoẻ tạo bili 6-10 mg/kg/d B/A = 1/1 - 3/1  Glucuronydase VK chí UDPGT Uridine diphosphate glucuronyl-transferase

7. Vàng da sinh lý • Xuất hiện sau 24 giờ • Kéo dài < 10 ngày (đủ tháng) • 14 ngày (non tháng) • 3. Mức độ Bili không cần chiếu đèn • 4. Tăng bili < 5 mg%/24h, 0,5 mg%/h 5. Bili trực tiếp < 1mg/dl (TSB< 5) hay < 20% 6. Trẻ khỏe Gốc Á Bú mẹ Không bú mẹ

8. Vàng da sinh lý Thể tích HC lớn (Hct 50-60%) Myoglobin Cytochromes Đời sống HC ngắn (85 ngày) UGT chưa trưởng thành (7 ngày: 1%, 14 tuần # trưởng thành) Bài tiết ở gan kém Tăng chu trình ruột gan Thiếu VK chí, pH kiềm,  Glucuronydase

9. Yếu tố làm nặng vàng da sinh lý Đa hồng cầu Kẹp rốn muộn Truyền máu mẹ - thai Trẻ nhận trong truyền máu song thai Thoát mạch Bầm/tụ máu Xuất huyết nội Chậm tiêu phân su Nuốt máu mẹ Nuôi ăn thiếu năng lượng Mất nước Nuôi sữa mẹ Non tháng

10. Qui tắc Kramer Vùng 1 # 6mg% Vùng 2 # 9mg% Vùng 3 # 12mg% Vùng 4 # 15mg% Vùng 5 > 15 mg% Khám lâm sàng đánh giá bili máu: không tin cậy

11. Vàng da nặng Vàng da < 24 giờ Vàng da tới cẳng chân N2 Vàng da tới lòng bàn tay/chân Vàng da biểu hiện thần kinh TSB > 95th percentile Tăng TSB > 0,5 mg/dl/h

12. Bệnh học bệnh não do bilirubin Orth: 1875 mô tả tẩm nhuận bili ở não trẻ VD nặng Christian Schmorl 1904: vàng da nhân (kernicterus) Nhuộm vàng các hạch nền não Phù Neurons Chết Neurons

13. Sinh lý bệnh bệnh não do bilirubin Bilirubin monoanion gắn kết màng tế bào não Thay đổi các đặc tính màng tế bào Thay đổi tính thấm màng tế bào P-glycoprotein (PGP): chất vận chuyển bili ra ngoài tế bào qua trung gian ATP Hoạt tính thấp ở động vật sanh non Có thể bị ức chế bởi thuốc như ceftriaxone

14. Sinh lý bệnh bệnh não do bilirubin Hàng rào máu - não Tăng áp suất thẩm thấu mở hàng rào máu não Tăng CO2 tăng lắng đọng Bili ở não Bilirubin gắn albumin: 1:1 (8,5mg bili + 1 g Alb) Tách liên kết bilirubin khỏi Albumin: thuốc gốc sulfonamides, benzyl alcohol, acid béo tự do, ceftriaxone

15. Cơ chế tế bào của độc tính não do Bili Gắn kết với màng tế bào Giảm trao đổi Na-K Tích tụ nước trong tế bào Phù sợi trục Hạ thấp điện thế màng tế bào, giảm điện thế động Giảm cường độ và kéo dài thời gian trong đáp ứng thính giác

16. Biểu hiện lâm sàng của BIND Cấp tính (ABE): Giai đoạn 1 (1-2 days): bú kém, lơ mơ,  TLC. Giai đoạn 2 (giữa tuần 1):  TLC duỗi, khóc thét, sốt, co giật. Giai đoạn 3 (sau tuần 1):  TLC  TLC Mạn tính (CBE = kernicterus): Năm đầu: tăng trương lực cơ, chậm phát triển vận động > 1 năm: rốI loạn vận động (múa vờn, rung vẩy), nhìn lên, điếc, nghịch sản men răng.

18. Yếu tố tăng nguy cơ Tác động lên liên kết bilirubin – albumin Ceftriaxone, chlorothiazide, FFA/Alb > 4/1 Tác động BBB non tháng, tăng áp lực thẩm thấu máu, tổn thương Toan máu Nhiễm trùng huyết  thúc đẩy Bil qua màng sinh học Tăng CO2 máu Toan hô hấp, tăng dòng máu não. Giảm oxy hoá máu, ngạt Tán huyết ……………???

19. Nguyên nhân tăng bili gián tiếp bệnh lý Tăng tạo bili Tán huyết Miễn dịch Di truyền: màng, men và bệnh hemoglobin Nhiễm trùng huyết (có thể giảm bài tiết, tăng bili TT) Thoát mạch: bướu huyết thanh, máu tụ, xuất huyết… Đa hồng cầu Con của bà mẹ đái tháo đường Tăng chu trình ruột – gan Vàng da sữa mẹ Hẹp môn vị Tắc ruột

20. Nguyên nhân tăng bili gián tiếp bệnh lý Giảm bài tiết Sanh non Bệnh chuyển hoá bẩm sinh Hội chứng Crigler-Najjar típ 1 và 2, Hội chứng Gilbert Galactosemia (có thể tăng trực tiếp) Tyrosinemia (có thể tăng trực tiếp) Hypermethioninemia (có thể tăng trực tiếp) Bệnh chuyển hoá Suy giáp Suy tuyến yên (có thể tăng trực tiếp)

21. Vàng da sữa mẹ Hội chứng vàng da do sữa mẹ (breast-milk) Do chính sữa mẹ gây nên (steroid pregnane-3α,20β-diol, β-glucuronidase???) Xuất hiện sớm ngày 2-4 Nếu ngưng sữa mẹ bili tụt nhanh sau 48h Hội chứng vàng da do nuôi bằng sữa mẹ (breast-feeding, breast-nonfeeding) Do calori nhập thấp Xuất hiện ngày 4-7 20-30% trẻ vàng da kéo dài hơn 2-3 tuần (± đến 3 tháng)

22. Bệnh lý tán huyết đồng miễn dịch Nguyên nhân IgG mẹ (truyền máu, xuất huyết mẹ-bào thai, chọc ối…) Kháng nguyên: Rh(D)… Xử trí sơ sinh ½ Coombs (+): tán huyết nhẹ (bili máu rốn < 4mg%, Hb> 14mg%) chỉ cần chiếu đèn ¼ thiếu máu, bili máu rốn > 4mg%, Hb< 14mg%, tăng HC nhân và HC lưới, giảm TC, gan-lách to cần thay máu, EPO và IVIg Dự phòng Tránh phơi nhiễm mẹ với dị nguyên Khử mẫn cảm với Rh(D) immune globulin: lúc thai 28 tuần và trong vòng 72 giờ sau sanh

23. Bệnh lý tán huyết ABO Lâm sàng Khởi phát sau ngày 2-3 Gây BIND # 4% Thường không thiếu máu, gan lách không to Nguyên nhân Mẹ nhóm O, con nhóm máu A hay B IgG mẹ (vaccines vi khuẩn (phế cầu…), giải độc tố uốn ván…) Xảy ra vàng da # 20%

24. Galactosemia Tuần đầu: tăng GT Gan to, bú kém, ói Sàng lọc: Clinitest Xác định: hoạt tính erythrocyte galactose-1-phosphate uridyl transferase

25. Crigler-Najjar syndromes Biểu hiện vài ngày sau sanh VD tiến triển nhanh, không tán huyết Type 1 Di truyền NST thường, lặn Thiếu hoàn toàn UDPGT Ghép gan Type 2 Di truyền NST thường, trội Thiếu 1 phần Phenobarbital

26. ĐIỀU TRỊ

27. Nguyên lý chung trong điều trị Mức độ vàng da Thời điểm can thiệp Các yếu tố nguy cơ (chuyển hoá bili, liên kết bili-alb, hàng rào máu não) Nguyên nhân Dinh dưỡng đủ (thể tích, calori): dấu mất nước, tiêu, tiểu, cân nặng

28. Chỉ định điều trị: trẻ ≥ 35 tuần

29. Chỉ định điều trị: < 35 tuần

30. Trẻ sanh non muộn và đủ tháng (≥ 35 tuần)Ánh sáng liệu pháp

31. Cơ sở sinh hóa của ASLP Khử độc tính & tăng bài tiết bili Chuyển Bili thành Oxy hoá: ít vai trò Đồng phân cấu hình: chính, mất độc tính, tạo nhanh, thải chậm, chiếm 20% Đồng phân cấu trúc (lumirubin): chiếm 2-6%, không khả hồi. Thải qua nước tiểu và mật

32. Khoảng cách đèn -BN: 30-40cm Phổ ánh sáng:420-480nm (xanh) Hiệu quả chiếu đèn Liều lượng: Liên tục > Gían đoạn Cường độ ánh sáng: > 5 µW/cm2/nm Diện tích tiếp xúc 2 mặt > 1 mặt Các yếu tố ảnh hưởng ánh sáng liệu pháp

33. Ánh sáng liệu pháp • Đèn huỳnh quang ánh sáng trắng • Đèn huỳnh quang ánh sáng xanh • Đèn ánh sáng xanh LED (NeoBlue) • Đèn Halogen spotlight • Đèn Blankets sợi quang

35. Bili-Blanket Spot-light

36. Chiếu đèn • Hiệu quả cao nhất trong 24 – 48 giờ đầu • Giảm 6-20% trong 24 giờ với hệ thống chiếu đèn chuẩn. • Giảm 32% trong 18 giờ với đèn Blankets sợi quang ánh sáng xanh • Giảm 43% trong 24 giờ với đèn ánh sáng xanh 2 mặt.

37. Chiếu đèn – chú ý • Che mắt • Theo dõi thân nhiệt • Thay đổi tư thế • Tăng nhu cầu nước # 20% • CCĐ chiếu đèn ở trẻ tăng bili trực tiếp

38. Trẻ sanh non muộn và đủ tháng (≥ 35 tuần)Thay máu

39. Tiêu chí thay máu Đủ tháng: > 30 mg/dL > 25 mg/dL, thất bại ASLP (không giảm 1-2% trong 4-6 giờ) 35-36 tuần: > 25 mg/dL 30-34 tuần: > 20 mg/dL < 30 tuần: 15-20 mg/dL Thấp hơn 3-5 mg/dL cho trẻ có yếu tố nguy cơ

40. Thay máu Cơ chế : lấy bilirubin và kháng thể bất thường khỏi máu. Đặt catheter tĩnh mạch rốn Lượng máu thay : 2 thể tích máu trẻ (160ml/kg) Nhóm máu thay: máu mới tốt nhất < 24 giờ (< 7 ngày) + Nhóm máu O : VD do bất đồng ABO + Nhóm máu Rh (-) : bất đồng Rh + Giống nhóm máu con : VD do nguyên nhân khác Lượng máu mỗi lần rút ra bơm vào # 5ml/kg Bili giảm 45-60% so với trước thay máu

41. Thay máu – biến chứng Chung của truyền máu Rối loạn chuyển hóa, điện giải: hạ đường huyết, tăng K, hạ Ca, Mg Hạ thân nhiệt Nhiễm trùng Chảy máu Tụt huyết áp Viêm ruột hoại tử

42. Theo dõi vàng da tăng bilirubin gián tiếp sau sanh

43. Tiên lượng vàng da nặng trước xuất viện Bhutani et al. Hour Specific bilirubin Nomogram. Pediatrics 103;493:1999

44. > 95th %: 39.5% 75-95th %: 21.6% 40-75th %: 11.6% ≤ 40th %: 0 Tiên lượng vàng da nặng trước xuất viện

45. Làm gì khi bilirubin máu cao? Nếu bilirubin > 75th percentile cần dinh dưỡng và nước đủ, xem xét các nguyên nhân: Nhiễm trùng Tán huyết Thiếu men G6PD (dân số nguy cơ)

46. Theo dõi vàng da sau sanh So sánh bili máu hay qua da với đường cong Bhutani > 75th % đo bilirubin máu 24-48 hours > 40th % + có yếu tố nguy cơ: đo bilirubin máu 24-48 hours < 40th % không cần theo dõi

47. Làm gì khi bilirubin máu cao? Nếu bilirubin > 75th percentile cần dinh dưỡng và nước đủ, xem xét các nguyên nhân: Nhiễm trùng Tán huyết Thiếu men G6PD (dân số nguy cơ)

48. Tiếp cận hệ thống phòng ngừa VDN J-Jaundice in the first 24 hours A-A sibling who was jaundiced U-Unrecognized hemolysis N-Nonoptimal nursing/Late preterm infant D-Deficiency in G6PD I-Infection C-Cephalohematomas/bruising E-East Asian or Mediterranean descent

49. Trẻ 35 - <37 tuần Không được xem như trẻ đủ tháng Nhập viện do sụt cân quá mức hay vàng da hơn 5-10 lần so với trẻ đủ tháng Nên nằm viện ≥ 3 ngày và trẻ 35 tuần có thể cần tới 5 ngày