METABOLISME BILIRUBIN

1. METABOLISMEBILIRUBIN Oleh: Dr. Husnil Kadri, M.Kes Bagian Biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Andalas Padang

2. Beckingham, I J et al. BMJ 2001;322:33-36

3. Pendahuluan • Seseorang dgn berat badan 70 kg akan mengkatabolisis + 6 gram Hemoglobin setiap harinya. • Globin diuraikan menjadi asam amino. • Besi-heme disimpan dalam depot besi. • Porfirin diuraikan dalam sel-sel retikulo- endotel yg terdapat dalam; - hepar - limpa - sumsum tulang

4. Katabolisme Heme • Heme diuraikan dalam mikrosom sel retikuloendotel oleh sistem heme oksigenase. • Sistem ini terletak sangat dekat dengan sistem transpor elektron. • Oksigen ditambahkan pada jembatan a-metenil antara pirol I dan II. • Produk yg terbentuk adalah biliverdin IX-a. • Biliverdin IX-a akan direduksi jadi bilirubin.

5. Katabolisme Heme

6. Katabolisme Heme

7. Sumber Bilirubin Pembentukan bilirubin pada dewasa + 250-350 mg/hari. Terutama berasal dari: 1. Hemoglobin; Satu gram Hb menghasilkan + 35 mg bilirubin. 2. Proses eritropoiesis yg tidak efektif. 3. Protein heme, seperti sitokrom P-450.

8. Metabolisme Bilirubin di Hepar • Bilirubin diambil oleh sel parenkim hepar. • Konjugasi bilirubin dalam retikulum endoplasma halus. • Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu.

9. 1. Ambilan Bilirubin oleh Hepar • Bilirubin sukar larut dalam plasma, maka senyawa ini harus berikatan nonkovalen dengan albumin. • Sejumlah obat-obatan bersaing dengan bilirubin utk dapat terikat pd albumin. • Bilirubin dilepas dari albumin oleh sinusoid hepatosit oleh sistem pengangkutan yang difasilitasi. • Ambilan bilirubin ini tergantung pada umpan-balik negatif dari ekskresi bilirubin oleh lintasan berikutnya.

10. 2. Konjugasi Bilirubin • Tujuan konjugasi adalah supaya bilirubin berbentuk polar. • Bilirubin akan dikonjugasi dengan asam glukuronat oleh enzim; 2 isoform enzim glukuronosiltransferase • Enzim ini dapat diinduksi oleh fenobarbital. • Intermediat bilirubin monoglukuronida menjadi dominan pada ikterus obstruktif.

11. 2. Konjugasi Bilirubin • Donor glukuronat ialah: UDP-glukosa UDP-glukosa dehidrogenase UDP-glukosa UDP- asam glukuronat 2NAD+ 2NADH+2H+

12. 2. Konjugasi Bilirubin UDP-glukuronosil transferase UDP-asam glukuronat bilirubin monoglukuronida + + bilirubin UDP UDP-glukuronosil transferase UDP-asam glukuronat bilirubin diglukuronida + + bilirubin UDP monoglukuronida

13. 3. Sekresi Bilirubin • Sekresi bilirubin diglukuronida ke dalam empedu melalui transportasi aktif. • Sistem transpor ini juga dapat dipicu oleh obat yang menginduksi konjugasi bilirubin. • Normalnya, bilirubin diglukuronida saja yg disekresikan ke dalam empedu. • Bilirubin tak-terkonjugasi dapat ditemukan dalam empedu pada pasien yang telah menjalani fototerapi. • Selanjutnya, bilirubin diglukuronida akan diekskresikan ke duodenum.

14. Bilirubin Dlm Usus • Dalam lumen ileum terminalis, glukuronida akan dilepas oleh enzim bakteri b-glukuronidase. • Pigmen tsb selanjutnya direduksi oleh flora feses menjadi tetrapirol tak berwarna urobilinogen.

15. Siklus Urobilinogen Enterohepatik • Sebagian kecil urobilinogen diabsorpsi kembali oleh sirkulasi darah untuk dibawa ke hepar. • Dari hepar, urobilinogen disekresikan kembali ke dalam lumen usus. • Pada pembentukan pigmen berlebihan atau penyakit hepar, urobilinogen akan diekskresikan juga ke dalam urine.

16. Urobilinogen • Sebagian besar urobilinogen tidak berwarna, tetapi akan teroksidasi menjadi urobilin yg berwarna. • Warna feses berubah menjadi lebih gelap bila terpajan oleh udara, karena oksidasi sisa urobilinogen menjadi urobilin.

17. Hiperbilirubinemia • Peninggian kadar bilirubin darah yang melampaui 1 mg/dl. • Jika kadar mencapai lebih dari 2 mg/dl, maka bilirubin berdifusi ke dalam jaringan. • Bilirubin dalam jaringan tsb akan berubah warna menjadi kuning, disebut ikterus (jaundice).

18. Reaksi Ehrlich • Adalah metode pengukuran kuantitatif bilirubin serum yang ditemukan oleh Ehrlich. • Uji ini berdasarkan perangkaian asam sulfanilat diazotisasi (reagen diazo Ehrlich) dengan bilirubin. • Reaksi tsb menghasilkan senyawa azo yg berwarna ungu kemerahan.

19. Penemuan Van den Berg • Pada suatu pemeriksaan kadar pigmen empedu dengan metode Ehrlich, Van den Berg lupa menambahkan metanol. • Beliau merasa heran karena timbul warna yang sama dgn metode Ehrlich dengan penambahan metanol. • Bentuk langsung ini disebut direct bilirubin. • Metode dengan metanol menghasilkan indirect bilirubin.

20. Perbedaan Bilirubin

21. 1. Peninggian Bilirubin I Ikterus fisiologik neonatorum; - Terjadi karena hemolisis yg lebih cepat, tetapi sistem hepatik masih prematur. - Defisiensi substrat UDP-asam glukuronat. - UDP-glukuroniltransferase belum matur. - Terjadi Kern ikterus bila kadar bilirubin tak-langsung ini mencapai 20-25 mg/dl. - Terapi = - fenobarbital - fototerapi

22. 2. Peninggian Bilirubin I Sindrom Crigler-Najjar tipe I; - Kelainan autosomal-resesif. - Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase yg berat atau enzim tidak ada sama sekali. - Fatal menjelang usia 15 bulan. - Kadar bilirubin serum > 20 mg/dl. - Terapi fenobarbital tidak bermanfaat.

23. 3. Peninggian Bilirubin I Sindrom Crigler-Najjar tipe II; - Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase yg ringan. - Kadar bilirubin serum < 20 mg/dl. - Empedu penderita masih mengandung bilrubin monoglukuronida. - Berespon terhadap terapi fenobarbital dosis besar.

24. 4. Peninggian Bilirubin I Sindrom Gilbert; - Kelainan ringan pada gen pengkode UDP- glukuronosiltransferase I. - Hemolisis terkompensasi. - Tidak berbahaya. Hiperbilirubinemia toksik; - Toksik akibat kloroform, arsfenamin, karbontetraklorida, asetaminofen, virus, sirosis, dan jamur amanita.

25. 1. Peninggian Bilirubin II Obstruksi percabangan saluran empedu; - Penyumbatan duktus hepatikus & duktus biliaris komunis. - Regurgitasi bilirubin II ke vena hepatik & saluran limfatik. - bilirubin terlihat di dalam darah & urine (ikterus kolurik). - Ikterus kolestatik mencakup semua kasus ikterus obstruktif ekstrahepatik.

26. 2. Peninggian Bilirubin II Ikterus idiopatik kronis (Sind. Dubin Johnson); - Gangguan autosomal resesif ringan. - Defek pada sekresi-hepatik bilirubin II. - Defek juga pd sekresi estrogen-konjugat. - Hepatosit di daerah sentrilobularis terdpt pigmen hitam abnormal. Sind. Rotor (gambaran histologis normal); - penyebab tdk diketahui, mungkin defek pd transportasi anion anorganik.

27. Bilirubin II Terikat Albumin • Hal ini terjadi akibat kadar bilirubin II yang tetap tinggi dalam plasma dapat terikat kovalen dengan albumin. • Usia paruh bilirubin ini akan lebih lama. • Terjadi pada sebagian pasien ikterus obstruktif yang tetap kuning setelah kadar bilirubin II kembali normal.

29. Jenis Ikterus

33. Kepustakaan • Marks, DB., Marks, AD., Smith CM. 1996. Basic medical biochemistry: a clinical approach. Dalam: B.U. Pendit, penerjemah. Biokimia Kedokteran Dasar: Sebuah Pendekatan Klinis. Eds. J. Suyono., V. Sadikin., L.I. Mandera. Jakarta: EGC, 2000: 614. • Murray, RK. 2003. Porfirin dan pigmen empedu. Dalam: Andry Hartono, penerjemah. Harper’s Biochemistry. 25th ed. Eds. R.K. Murray, D.K. Granner, P.A. Mayes, V.W. Rodwell. McGraw-Hill Companies, New York: 349 - 54. • Zulbadar, P. Mengenal dan memahami teori & praktek (Biokimia dasar medis). Bagian Biokimia FKUA. 9 - 16.