Qu’est-ce que la vie ? Où en est-on de la connaissance du génome ? Utls , Paris, 17 juin 2008

1. Qu’est-ce que la vie ?Où en est-on de la connaissance du génome ?Utls, Paris, 17 juin 2008 Qu’attendre de la connaissance des génomes ? Anne FAGOT-LARGEAULT Collège de France & Académie des sciences

2. Qu’attendre … en quatre points 1. le dévoilement de la nature de la vie (le génome: notre patrimoine, notre être?) 2. la génomique individuelle (votre profil génétique pour 1000 $) 3. tri génétique et amélioration génétique (« genetic enhancement », OGM) 4. créativité scientifique et technologique (hybrides, cybrides)

3. United Nations Educational, Scientific and Cultural Organisation: The Universal Declaration on the Human Genome and Human Rights / Déclaration universelle sur le génome humain et les droits de l'homme, UNESCO, 1997) «Le génome humain sous-tend l’unité fondamentale de tous les membres de la famille humaine, ainsi que la reconnaissance de leur dignité intrinsèque et de leur diversité. Dans un sens symbolique, il est le patrimoine de l’humanité (the heritage of humanity)»

4. 1.1. Qu’est-ce que la vie ? La vie en général ??? (on ne peut pas généraliser à partir d’un seul exemple) la vie terrestre (biosphère) a une histoire, unité de cette vie - « la vie, depuis ses origines, est la continuation d’un seul et même élan… » (Bergson, 1907) continuité de l’histoire: « la vie apparaît comme un courant qui va d’un germe à un germe par l’intermédiaire d’un organisme développé » (Bergson, 1907) transmission cellulaire de l’information (génomes nucléaire et mitochondrial, petits ARN) « une création continue d’imprévisible nouveauté » (Bergson, 1907)

5. 1.2. Qu’est-ce que la vie ? (suite: les génomes) • première maladie définie comme moléculaire: l’anémie falciforme (Pauling, Science, 1949) • découverte de la structure en double hélice de la molécule d’ADN (Watson & Crick, Nature 1953) • essais de séquençage dès 1977. Ont été séquencés successivement : un chromosome de levure (Nature, 1992); le génome d'un procaryote (haemophilus influenzae, 1995), le génome d'un eucaryote (Saccharomyces cerevisiae, 1996), une région du génome mitochondrial d'un reste de néanderthalien (1997), le génome d'un nématode (Caenorhabditis elegans, 1998), le chromosome humain 22 (1999), un génome de plante (Arabidopsis thaliana, 2000), un génome de souris (Nature, 5 Dec 2002), un génome humain (2003). • exploration de la diversité humaine: projet HapMap (2002-6), puis 1000 Genomes Project (2007-) • synthèse complète (et clonage) d’un génome bactérien (Mycoplasma genitalium) annoncée par l’équipe de C. Venter et H. Smith (Science, fév 2008)

6. 1.3. Qu’est-ce que la vie ? (apport de la recherche génomique) • La comparaison des génomes confirme l’unité de la vie terrestre et la continuité de son histoire, ainsi que l’allure ‘bricoleuse’ de l’évolution (F. Jacob, 1981) • L’exploration des sites pour lesquels il existe des variantes (allèles) permet de repérer des anomalies donnant lieu à des maladies : une mutation ponctuelle dans le cas de l’anémie falciforme (drépanocytose), affectant la structure de l’hémoglobine - plus de 1200 mutations dans le cas de la mucoviscidose, affectant la fabrication d’une protéine membranaire, dont le dysfonctionnement induit la viscosité du mucus - une répétition (repeat) comme dans le cas de l’X fragile • L’ingénierie génétique permet de pratiquer des interventions sur le génome (ex. insérer un gène supplémentaire)

7. 2.1. Génomique individuelle : votre profil pour…1000 $ www.23andme.com (Mountain View, Californie) www.decodeme.com (Reykjavik, Islande) www.navigenics.com (Redwood Shores, New York) Services fournis : calcul du risque génétique pour une vingtaine de maladies ou traits physiques, généalogie et comparaisons génétiques, conseil génétique. On peut se tenir au courant des découvertes relatives aux SNP (polymorphismes nucléotidiques simples) via le site SNPedia (Bethesda) www.snpedia.com

8. 2.2. Profil génétique individuel : qu’en attendre ? Exemple de résultat (Navigenics, online): Alzheimer’s Yourself 8% Average population 17% Breast cancer Yourself 14% Average population 13% Bénéfices attendus: financement de la recherche (retour sur investissement), encouragement à une éthique de la responsabilité, par la conscience du risque (‘un homme averti en vaut deux’) amélioration thérapeutique (maladies infectieuses, certains cancers*) - thérapie génique ?? *Milano Gérard, ‘Pharmacogénétique et sensibilité tumorale aux agents anticancéreux. L’exemple du cancer colorectal’, Revue du praticien, 31 mai 2008.

9. 2.3. Profil génétique individuel : que craindre ? débat sur la « généticisation » de la médecine et de la culture (années 1990), reproches faits à la recherche génétique (et au conseil génétique) . idéologie réductionniste (je ne me réduis pas à mon génome !) . tyrannie du ‘génétiquement correct’ . risque de discrimination (assurances, employeurs, police) si la confidentialité n’est pas assurée arguments en réponse aux reproches . mieux vaut savoir qu’ignorer . « diversité n’est pas maladie » (Canguilhem, 1943) . une procréation responsable…

10. 3.1. Tri génétique (i) tri des embryons . exemple du dépistage de la bêta-thalassémie à Chypre (1980-82) . objectif: empêcher la naissance d’enfants atteints d’une maladie sévère . le gène n’est pas éradiqué (ii) « faire la chasse aux gènes hétérodoxes » (Canguilhem, 1966) . exemple du diagnostic de la maladie de Huntington . objectif: éradication du gène (iii) choisir un enfant possédant une caractéristique donnée . enfant sourd cependant … ni DPN, ni DPI pour de simples ‘prédispositions’ génétiques . exemple des maladies psychiatriques . que faire de nos vulnérabilités génétiques ?

11. 3.2. Amélioration génétique (genetic enhancement) «For the first time in history, there is now a realistic prospect that we will have the power to radically improve or alter human nature. [...] Of course we are not there yet» (Herman de Dijn, in: Gastmans, 2002, p. 20). «Following Richard Dawkins, we would like to reassert that we indeed live as disposable somas, slaves of our germline genome, but could soon start rebelling against such slavery» (Weill & Radmann, 2003). le principe de justice peut-il être étendu jusqu’à inclure des injustices naturelles qu’il faudrait compenser - devons-nous à nos enfants un « minimum génétique décent » ?

12. «the feasibility of genetic intervention requires a profound expansion of the domain of justice» (Buchanan et al., From Chance to Choice. Genetics and Justice, Cambridge: Univ Press, 2000)«The ideal of parental design which is accommodated by the genetic supermarket is attractive, because it overcomes certain worries about a particular group of people controlling genetic policy» (Matthew Clayton, in: Burley & Harris, p. 198)Note: discussion sur le genetic enhancement - Kennedy Institute of Ethics Journal, 2005, 15 (1)

13. 3.3. Eugénisme … Le rêve d’amélioration (de la lignée, de l’espèce humaine) s’est appelé: eugénisme au nom de l’eugénisme on a commis des horreurs* La connaissance des génomes nous donne-t-elle plus de pertinence - et de sagesse - pour juger de ce qui est possible ou légitime dans l’exercice d’une procréation responsable ? (responsabilité envers les générations futures) par exemple, si des facteurs génétiques de résistance au cancer, au sida, à la tuberculose, étaient identifiés, voudrions-nous (devrions-nous) en faire bénéficier nos enfants, qui seraient des « enfants génétiquement modifiés »? *Kevles D., In the Name of Eugenics. Genetics and the use of human heredity,1985

14. 4.1. Créativité scientifique et technologique - cybrides 2007 - consultation publique menée au Royaume-Uni sur les cybrides : - fin 2006 la HFEA (Human Fertilisation and Embryology Authority) reçoit une demande d’autorisation pour deux projets de recherche impliquant la construction d’embryons obtenus par transfert d’un noyau humain dans un ovocyte animal. la loi anglaise ne dit rien sur les hybrides homme-animal. la HFEA organise au printemps 2007 une grande consultation publique suite à la consultation la HFEA décide que la construction de cybrides sera permise à condition (1) que le cybride ne se développera pas plus de 14 jours, et ne sera pas implanté dans un utérus humain, (2) que l’équipe de recherche sache expliquer qu’elle poursuit un objectif précis et utile, et que pour l’atteindre la création de cybrides est « nécessaire et désirable ».

15. 4.2. Créativité scientifique et technologique - le mélange des génomes Mélanger du matériel génétique de deux espèces est une pratique banale: - transferts de gènes, recombinaisons et hybridations existent spontanément dans la nature. agriculture et élevage ont une longue tradition d’hybridation végétale / animale; l’INRA (labo Houdebine) a créé un lapin fluorescent par le transfert d’un gène de méduse qui code pour une protéine fluo. l’étude du développement embryonnaire a bénéficié de l’observation du développement des chimères (ex. caille-poulet) la cartographie du génome humain a utilisé entre autres techniques la fusion de cellules humaines et animales l’insuline humaine pour le traitement des personnes atteintes de diabète est fabriquée par une levure produite par recombinaison génétique. la construction de cybrides est attestée dans la recherche depuis plus d’un siècle (étude fonctionnelle du génome mitochondrial, essais de clonage d’espèces en voie de disparition).

16. 4.3. Créativité scientifique et technologique - bricoler, jusqu’où ? « Le défi pour la philosophie est beaucoup plus vaste que celui de l’éthique » (Debru, 2003*) le souci éthique : encadrer, normer, fixer les limites à ne pas franchir, argumenter pour tendre au consensus sur les limites (breveter un gène humain?) la réflexion philosophique est partagée entre l’excitation liée au pouvoir d’interférer avec l’évolution naturelle (biologie de synthèse), et la certitude de l’extinction des espèces (en dépit des collections génétiques qui peuvent perpétuer le génome d’espèces disparues) Debru* argumente que l’inventivité humaine suit les mêmes voies que l’évolution naturelle (le réel est modelé par le possible) *Debru Claude, Le possible et les biotechnologies, PUF 2003.

17. Protéger le génome humain ? Convention concerning the protection of the world cultural and natural heritage, UNESCO, 1972. protéger, conserver, transmettre le double patrimoine Convention de Rio de Janeiro, UN, 1992. préserver la biodiversité et la diversité culturelle le pool génétique humain global est une réalité dynamique : le protéger ne saurait signifier le figer et le mettre dans un reposoir la protection du patrimoine culturel n’empêche pas la création artistique, la protection du patrimoine génétique humain n’interdit pas d’explorer des possibilités que la nature n’a pas actualisées _______________

18. Protéger le génome humain ? UNESCO, Convention concerning the protection of the world cultural ald natural heritageinstitution connue pour son action en faveur du patrimoine culturel, met en parallèle les patrimoines naturel et culturel, que nous devons de la « conservation » des génomes, transferts de gènes, recombinaisons et hybridations existent spontanément dans la nature Services fournis : calcul du risque génétique pour une vingtaine de maladies ou traits physiques, généalogie et comparaisons génétiques, conseil génétique. [le 23 renvoie aux 23 paires de chromosomes humains]

19. Baslar K., The Concept of the Common Heritage of Mankind in International Law, The Hague: Kluwer, 1998. Buchanan Allen, Brock Dan W., Daniels Norman, Wikler Daniel, From Chance to Choice. Genetics and Justice, Cambridge: University Press, 2000. Burley Justine & Harris John, eds., A Companion to Genethics, London: Blackwell, 2002, 2004. Fagot-Largeault A., Respect du patrimoine génétique et respect de la personne, Genève: Société Suisse d'Ethique Biomédicale, Folia Bioethica, Vol. 1, 1991. Repr. in: Esprit, n° 171, 1991 (5): 40-53. Fukuyama Francis, Our Posthuman Future. Consequences of the Biotechnology Revolution, New York: Farrar, Straus & Giroux, 2001; tr fr D.A. Canal, La fin de l'homme. Les conséquences de la révolution biotechnologique, Paris: La Table Ronde, 2002. Gastmans Chris, Between Technology and Humanity. The Impact of Technology on Health Care, Louvain: Leuven Univ Press, 2002. Glover Jonathan, What sort of people should there be?, Harmondsworth: Pelican Books, 1984. Sloterdijk Peter, Regeln für den Menschenpark, Frankfurt: Suhrkamp, 1999; tr. fr. Règles pour le parc humain, Paris: Fayard (Mille et une nuits), 2000. Sureau Claude & Shenfield Françoise, Aspects éthiques de la reproduction humaine / Ethical aspects of human reproduction, Paris: John Libbey Eurotext, 1995. Weill Jean-Claude & Radman Miroslav, ‘How good is our genome?’, Phil Trans R Soc London B, 2004, 359: 95-98.

20. fin

21. «Il appartient aux citoyens de voir à ce que les Etats assument leur responsabilité de solidarité en matière de génétique humaine et leur obligation d’universalité et d’équité internationale en matière du génome humain comme ‘patrimoine de l’humanité’ tout entière»(Bartha M. Knoppers, Le génome humain: patrimoine commun de l’humanité?, Montréal: Fides, 1999)