Gammapatias Monoclonales

1. Gammapatias Monoclonales

2. Gammapatias Monoclonales • Situaciones en las que aparece una inmunoglobulina(Ig)monoclonal en suero y/u orina (componente monoclonal-CM-)como resultado de la expansión de un clon de células plasmáticas (célula productora de Ig)en la medula óseas que diferenciar las denominadas gammapatias monoclonales designificado incierto(GMSI muy frecuentes en clínica y sujetos < de 60años,tiene curso estable y no requieren tratamiento)del mieloma múltiple en el que hay infiltración medular, haber lesiones óseas (osteolisis) y el pronostico es malo y requiere de tratamiento activo, incluida la posibilidad de transplante. • Por ultimo esta incluida en el grupo la Macroglobulinemia de Waldenstrom que proliferan los linfoplasmocitos,el CM es al IgM y no hay osteolisis y también la Amiloidosis de cadenas ligeras

3. Gammapatias Monoclonales • Concepto y clasificación ( entidades que se incluyen en las Gammapatias monoclonales) Se incluyen proliferaciones clónales de las células B en los últimos estadios madurativos(linfoplasmocitos y células plasmáticas) desde las entidades malignas ( mieloma multiple,macroglobulinemia deWaldenstrom,enfermedad de las cadenas pesadas),hasta las consideradas benignas(gammapatia monoclonal de significado incierto GMSI) • Todas tienen en común la presencia en suero y/u orina de una Ig monoclonal(componente monoclonal). También en las gammapatiasmonoclonales se estudia la amiloidosis primaria

4. Gammapatias Monoclonales • Cual cadena de Ig define la monoclonidad (la pesada o la ligera) La cadena ligera que puede ser kappa o lambda, pero nunca las dos en una misma célula La cadena pesada(IgM,IgG,IgA)es la que da el nombre al componente monoclonal

5. Gammapatias Monoclonales • MIELOMA MULTIPLE Suele aparecer en personas mayores de 50 años y también es llamada mielomatosis y enfermedad de Kahler Su patogenia se debe a que la célula plasmática CP sufre una serie de eventos oncogénicos(1°traslocaciones a nivel de las inmunoglobulinas,2inestabilidades cariotipicas,3mutaciones somáticas) conducen a sus transformación en célula tumoral. También es clave la interacción entre las CP y el estroma medular al que se adhieren.La adherencia favorece la producción paracrina de citocinas que ponen en marcha la proliferación celular

6. Gammapatias Monoclonales • Las tres caracteristicas que definen al mieloma múltiple • Infiltración de la medula ósea por células plasmáticas(>10%) • Componente monoclonal(CM) en suero y/u orina (> 3g/dl) • Lesiones osteoliticas

7. Gammapatias Monoclonales • Infiltración y clínica La infiltración afecta a la mayoría de los huesos(> de 10% de células plasmáticas) provocando anemia(25% pacientes tiene Hb < 9g/dl), y menos frecuentes leucopenia y trombopenia.A veces la infiltración es de un solo hueso(plasmocitoma óseo solitario) y otras veces fuera de medula osea(plasmocitoma extramedular). En menos del 20% casos se infiltran el hígado y el bazo(Hepatoesplenomegalia)

8. Gammapatias Monoclonales • Componente Monoclonal El componente monoclonal(CM) o paraproteina es el resultado de la proliferación de un clon de células plasmáticas ( productoras de Igs) estas producirán un tipo especifico de Ig y será el predominante en el suero del paciente, así cuando se realice una electroforesis proteica del suero y/o de la orina se observa una “banda monoclonal”

9. Gammapatias Monoclonales • Los componentes monoclonales mas frecuentes encontrados en el mieloma Son el IgG(50-60% de los casos) Luego el IgA(30%) Y el IgD(2%) En un 15% de los casos el CM no esta formado por Igs completas sino por cadenas ligeras (mieloma de Bence-Jones o mieloma de cadenas ligeras)

10. Gammapatias Monoclonales • Signos clínicos y biológicos que pueden derivar de la existencia del CM Aumento de la VSG, aparición de “rouleaux”(hematíes apilados como monedas) e insuficiencia renal (por eliminación de cadenas ligeras de Igs por el riñón, dañando tubulos renales, es posible observar un síndrome de hiperviscosidad. En el mieloma de Bence-Jones no hay aumento de VSG,rouleaux ni hiperviscosidad.Hay frecuentes infecciones debidas a las hipogammaglobulinemia(disminucion del resto de Igs no clónales)

11. Gammapatias Monoclonales • Lesiones óseas en el mieloma múltiple Estas son características y se deben a un aumento de la actividad osteoclastica.La consecuencia final es aparición de osteoporosis y osteolisis(imágenes en sacabocados), con hipercalcemia y fracturas óseas

12. Gammapatias Monoclonales • Diagnostico Se sospecha de paciente con edad alrededor de 60-70años que consulta por dolores óseos, suelen aumentar con los movimientos y con la presión. El diagnostico se confirma solicitando un aspirado de medula ósea ( muestra infiltración por células plasmáticas),una electroforesis de suero y orina ( mostrará el CM) y una serie ósea radiológica para observar las lesiones óseas

13. Gammapatias Monoclonales • Criterios Diagnósticos del mieloma múltiple • Plasmocitoma en la biopsia tisular o plasmocitosis >10% en medula ósea • CM serico(>3g/dl)y/o proteinuria de Bence-Jones >1g/24hrs • Lesiones osteoliticas

14. Gammapatias Monoclonales • Entidades de diagnostico diferencial • Con las gammaptias monoclonales de significado incierto(GMSI) o desconocido u oscuro (la Hb,la función renal,el calcio y la tasa de Ig policlonales son normales y no hay síntomas atribuibles a las gammapatias) • Con la enfermedad de las cadenas pesadas ( banda monoclonal formada por cadenas pesadas desprovistas de cadenas ligeras) • Con la macroglobulinemia de Waldenstrom

15. Gammapatias Monoclonales • Variantes del mieloma múltiple • Mieloma quiescente o “smoldering” • Plasmocitoma solitario • Mieloma no secretor • Leucemia de células plasmáticas • Mieloma osteosclerotico

16. Gammapatias Monoclonales • Mediana de supervivencia del mieloma múltiple y factores que agaravan el pronostico La mediana de supervivencia se sitúa entorno a los 3 años y los factores pronósticos mas importantes son:respuesta al tratamiento,funcion renal,actividad proliferativa de las células plasmáticas, niveles elevados de β2-microglobulina en suero y alteraciones citogenicas. Otros factores pronósticos adversos son: estado general deteriorado ( dolores óseos, astenia),aumento de la proteína C reactiva,hipercalcemia,hipoalbuminemia,anemia y niveles de IL-6(favorece proliferación de células plasmáticas)

17. Gammapatias Monoclonales • Esquema clásico de tratamiento del mieloma múltiple Es la combinación de agentes alquilantes(melfalan) con corticoides(prednisona o dexametasona) o el esquema VBCMP/VBAD que incluye los fármacos anteriores y otros como vincristina,BCNU,ciclofosfamida y adriamicina

18. Gammapatias Monoclonales • Además del tratamiento anterior también se debe tomar las siguientes medidas Hidratación intensa(2-3 litros/diarios) para prevenir insuficiencia renal,administrarse bicarbonato ( alcalinizar la orina) y alopurinol(prevenir la hiperuricemia) Es fundamental tratar las complicaciones: La insuficiencia renal requiere diuréticos de asa(furosemida) e incluso diálisis La hipercalcemia son clave los corticoides, hidratación y diuréticos junto a la quimioterapia Las infecciones tratarse rápido y activamente En casos de anemia indicado el tratamiento con eritropoyetina Las lesiones óseas son utiles los bifosfonatos

19. Gammapatias Monoclonales • Otras opciones terapéuticas en el mieloma múltiple Transplante de progenitores hemopoyeticos en su modalidad autologa,tratamiento estándar en pacientes menores de 70años(80%de respuestas y 25-50%de casos alcanzan una remisión completa Transplante alogenico convencionalpodria considerarse en el pequeño grupo pacientes jóvenes ( menos del 15%) El interferón alfa con mucha frecuencia como tratamiento de mantenimiento para prolongar la respuesta de la quimioterapia La talidomida una de las mejores opciones para el tratamiento del mieloma Los bifosfonatos claves en la inhibición de la reabsorción ósea

20. Gammapatias Monoclonales • MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTROM El responsable de esta enfermedad el linfoplasmocito,celula intermediaria entre el linfocito B maduro y la célula plasmática ( esta enfermedad tiene características intermedias entre la leucemia linfática crónica y el mieloma múltiple)

21. Gammapatias Monoclonales • MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTROM La diferencia de la macroglobulinemia de Waldenstrom y el mieloma múltiple es la infiltración de la medula ósea es por linfoplasmocitos y no por células plasmaticas.Tambien hay mastocitos y el CM es la IgM y no hay lesiones osteoliticas

22. Gammapatias Monoclonales • Clínica derivada de la infiltración linfoplasmocitaria • Suele desarrollarse anemia y trombocitopenia moderadas por infiltración de medula ósea • La hepatoesplenomegalia mas frecuente que en el mieloma múltiple ( el linfoplasmocito tiene mas tendencia a situarse en los órganos linfoides que la célula plasmática) • Síndrome de hiperviscosidad(debido a las características de la IgM pentamerica la cual se polimeriza mas fácil que las demás Igs lo cual aumenta la viscosidad del suero

23. Gammapatias Monoclonales • Principales manifestaciones del síndrome de hiperviscosidad y como se corrige • Cardiovasculares:IC,isquemia • Neurologicas:cefalea,somnolencia,mareos,vertigos,hipoacusia • Oculares: visión borrosa (exudados algodonosos y hemorragias retinianas) • Diátesis hemorragica:en mucosas(epistaxis,gingivorragias)por que la proteína fija factores de la coagulación y altera la función plaquetaría • La hiperviscosidad se corrige con plasmaferesis periódicas y tratamiento especifico de la enfermedad

24. Gammapatias Monoclonales • Pronostico y Tratamiento de la Macroglobulinemia de Waldenstrom El pronostico es mucho mejor que el del mieloma, con una mediana de supervivencia que supera los 10años Pacientes asintomáticos no deben tratarse hasta que tengan datos de progresión de la enfermedad El inicio del tratamiento es similar al de la leucemia linfática crónica: esteroides(prednisona) mas alquilantes tipo clorambucil Los pacientes resistentes responden a fludarabina y a 2-CDA

25. Gammapatias Monoclonales • AMILOIDOSIS El amiloide sustancia extracelular al microscopio es amorfa y homogénea y produce birrefringencia verde si se tiñe con Rojo Congo. La amiloidosis es el resultado del deposito a nivel extracelular de la sustancia amiloide,originando alteraciones en los órganos en que se asienta

26. Gammapatias Monoclonales • Las fibrillas de sustancia amiloide están formadas por proteínas de bajo peso molecular que precipitan en los tejidos por: exposición crónica a un exceso de proteína o bien por ser producto insoluble del metabolismo de una proteína precursora

27. Gammapatias Monoclonales • Constituyente proteico del amiloide y su relación con la patogenia Además del constituyente especifico ( proteína fibrilar) existe también el componente P del amiloide(AP) producido por el hígado Entre las variedades de proteína fibrilar se encuentran las siguientes: • Cadenas ligeras de Igs:generalmente λ son las fibrillas de la sustancia amiloide en la amiloidosis 1° • Proteína AA:deriva de la proteolisis de un componente serico(-SAA-) y es el principal componente de la amiloidosis 2° • Otros componentes: -Prealbumina,β2 microglobulina,Proteinaβ o A4

28. Gammapatias Monoclonales • Clasificación de las amiloidosis • Sistémicas: -Primaria(AL):no signos de otra enfermedad coexistente -Secundaria(AA):coexistencia de otra enfermedad:inflamaciones crónicas (AR),enfermedades infecciosas (TB),enfermedades malignas, misceláneo • Otras formas: Localizadas,familiares,seniles,alzheimer y diálisis

29. Gammapatias Monoclonales • Manifestaciones Clínicas Depende del órgano afectado y grado de afectación: Riñon:sindrome nefrótico y proteinuria Corazon:IC,arritmias Sistema nervioso:neuropatia periférica y síndrome del túnel carpiano Aparato gastrointestinal :mala absorción Lengua:macroglosia Hígado y bazo:hepatoesplenomegalia(20%) Otros:lesiones térmicas y pseudohipertrofias musculares. *La amiloidosis1°lo mas frecuente es la afectación renal y cardiaca *La amiloidosis 2° la mas frecuente es la renal y gastrointestinal

30. Gammapatias Monoclonales • Diagnostico Este se realiza mediante biopsia rectal,oral o del órgano afectado o bien mediante la aspiracion(PAFF) de grasa abdominal

31. Gammapatias Monoclonales • Pronostico y tratamiento de la amiloidosis El pronóstico es malo ya que es un trastorno progresivo que conduce a fracaso multiorgánico. El tratamiento de la amiloidosis primaria es: • Esteroides + alquilantes • Trasplante de progenitores hematopoyéticos (en pacientes jóvenes sin afectación multiorgánica) Hay que tomar en cuenta la morbimortalidad asociada a este procedimiento. En la amiloidosis secundaria • Corregir la enfermedad de base • Tratamiento sintomático