Oncogenes

1. Oncogenes Javier Arroyo Germán Laissle

2. Oncogenes • Definición: genes causantes del cáncer, derivan de proto-oncogenes, genes celulares que promueven el crecimiento y diferenciación normales. • Son alteraciones (mutaciones) de los proto-oncogenes, que llevan a un crecimiento y multiplicación descontroladas.

3. Proto-oncogenes. • Misma secuencia de bases que un oncogen, pero permanece silente, sin alcanzar su expresión fenotípica. • Forman parte de la carga genética de las células normales y codifican para la síntesis de moléculas polipeptídicas, muchas de las cuales se comportan como factores de crecimiento, o sea, que determinan un estado mitogénico.

4. Cómo se descubrieron los proto-oncogenes. • Primeramente como “pasajeros” en genoma de retrovirus transformadores agudos. • Se descubrieron secuencias tranformadoras extrañas (oncogenes víricos o v-onc) • Estas secuencias v-onc eran casi idénticas a secuencias encontradas en el ADN celular normal. • Como se descubrieron primero en virus, los proto-oncogenes se desigan según sus homólogos virales.

5. Formas de activación de un proto-oncogen • Tranducción retroviral • Mutagénesis insercional El provirus se inserta en la vecindad de un proto oncogen y cambia su estructura transformándolo en un c-onc. • Transfección de ADN

6. Productos proteícos de los oncogenes. • Producción de oncoproteínas Estas carecen de elementos reguladores y su producción no dependen de factores de crecimiento. • Hay una multiplicación no regulada de células.

7. Pasos de la proliferación celular en condiciones normales. • Unión de F.C. En el receptor de membrana. • Activación transitoria y limitada del receptor, el cual activa otras proteínas en la membrana. • Transmisión de las señales por el citosol al núcleo. • Activación de factores que inician transcripción del ADN.

8. Clasificación de los oncogenes Según codifiquen: • Factores de crecimiento. • Receptores para factores de crecimiento. • Péptidos de señalización intracelular. • Proteínas nucleares.

9. Factores de crecimiento. • Las mutaciones de genes que codifican factores de crecimiento pueden volverlos oncogénicos. • Es común que otros oncogenes (ras) produzcan una excesiva expresión de los genes de F.C. • Otros oncogenes (c-sis) en algunos cánceres codifican homólogos de los facores de crecimiento de fibroblastos (FGF).

10. Receptores de factores de crecimiento. • Se han econtrado varios oncogenes que codifican receptores de F.C. • Activación persistente de la tirosina cinasa sin que se ligue el F.C. • Las mutaciones pueden ser de dos tipos: 1) que se trunque el receptor. 2) mutaciones puntuales. • Los receptores más afectados son lo para EGF.

12. Proteinas transductoras de señales • Reciben señal de receptor activado por ligando, y transmiten esta al interior celular via 2ndo mensajero que va al núcleo. • Presencia de oncoproteinas que imitan la funcion de estas. Se ubican en la lámina interna de la membrana celular. • Dos agrupaciones típicas: • 1- Proteínas Ligadoras de GTP • 2- Tirosina cinasas no asociadas a receptores.

13. Proteinasligadorasde GTP • Proteínas: ras y G. Alteraciones de estas, representadas por oncoproteinas (ras): 30% aprox de todos los tipos de tumor generados en el hombre. • Ras: controla mitogénesis inducida por factores de crecimiento. • Ras normales existen en dos modalidades: • 1- Activa: Tienen GTP unido: pasan la señal, que activa a una cinasa-c. • 2- Inactivas (quiescentes) : Ligan GDP: no pasa la señal.

14. Para que se inactive la proteina, debe actuar una GTPasa sobre el GTP unido a ella. Asi ocurre hidrolisis y se restaura el GDP y por lo tanto la inactivación de la proteína y de la señal. • Efectivizan la función de las GTPasas las GAP: (Prot. Activadoras de GTPasas). • Cuando existe la oncoproteína para ras, esta liga GAP pero su efectividad es deficiente. Por lo que no se cambia GTP por GDP, y asi sigue activada toda la via de la señal.

15. Prot. Cinasas no asociadas a receptores • Ubicadas tambien en lámina interna. • Fosforilan objetos intracelulares como respuesta a estímulos extracelulares para crecimiento. • Cuando aumenta su función de cinasas, es porque a ocurrido una mutación y por ende se han generado oncogenes. Proteínas con potencial transformante se han ubicado como v-oncs en retrovirus animales. Ej: v-abl, v-fes, entre otros... • Rara vez se han activado para generar tumores humanos. Ej: c-abl.

16. Modelos de acción de los genes ras

17. Proteinas reguladoras nucleares. • Debido a que en el núcleo esta el centro operativo de la división celular, aqui se localizan diversos proto-oncogenes y oncogenes con sus respectivas proteínas. Algunos oncogenes de los cuales se han localizado sus oncoproteinas: myc,myb, jun y fos. • C-myc seria el más encontrado en tumores humanos. Su versión normal esta a cargo de la respuesta de crecimiento temprana inmediata. Al estar como oncogen hay producción excesiva y persistente de su proteína lo que genera el tumor. Ej: linfoma de Burkitt.

18. Activación de los oncogenes. • Paso de proto-oncogen a oncogen. • Dos maneras en que puede ocurrir: • 1- Cambio estructural del gen. • 2- Alteración en la regulación de la expresión del gen. En este caso se facilita la aparición de una proteína normal para crecimiento celular, pero cuando no es requerida. • En mayor detalle lo que estaria ocurriendo en los casos recien dichos seria:

19. 1- Mutación puntual: • 90% de los adenocarcinomas pancreáticos y los colangiocarcinomas. • 50% de los tumores de cólon, tiroides y endometrio. • 2- Translocaciones cromosómicas: • Causan expresión excesiva de proto-oncogenes y podria haber mutación. • Ej: Linfoma de Burkitt: translocación del gen c-myc del crs 8 al crs 14q segmento 32. Primero su expresión estaba bajo control, luego del cambio aumento.

20. Genes supresores de tumores. • Genes que producen la síntesis de productos que frenan el crecimiento y la multiplicación celular. • Tienen influencia en la carcinogénesis cuando se inactivan sus dos copias (del gen). • Cuando están inactivados la célula genera un fenotipo tumoral.

21. FIN