HODNOCENÍ KVALITY, BEZPEČNOSTI A ÚČINNOSTI LÉČIV I

1. HODNOCENÍ KVALITY, BEZPEČNOSTI A ÚČINNOSTI LÉČIV I Ústav farmakologie a farmacie, VFU, Brno Zimní semestr 2012

2. V DOBÁCH MINULÝCH • léčitelé • šarlatáni • lékaři

3. Thalidomid

4. Thalidomid - aplikační období: • 21.-22. den – chybí vnější ucho, onemocnění obličejových nervů • 24.-27. den – fokomelie (zejm. ruce) • 27.-28. den – fokomelie (zejm. nohy) • 34.-36. den – hypoplastické prsty, zúžení konečníku

5. BEZPEČNOST VET. LÉČIV Veterinární léčiva (VL) musí být bezpečná: • pro léčená zvířata, • pro uživatele (veterinární lékaře, chovatele), • pro konzumenty živočišných produktů (VL určená pro potravinová zvířata), • pro životní prostředí. • Prospěch z léčby daným LP musí převážit rizika z jeho podání.

6. CO ZAJIŠŤUJE BEZPEČNÉ POUŽÍVÁNÍ VLP v ČR? • tři pilíře A/ legislativa B/ kontrola kvality léčiv C/ systém uvádění léčiv na trh

7. BEZPEČNÉ POUŽÍVÁNÍ VLP v ČRpokr. • A/ Legislativa zákony a vyhlášky, vazba na EU především Zákon o léčivech, dále Zákon o potravinách, Zákon o krmivech, Zákon o veterinární péči

8. Zákon o léčivech, č. 378/2008 Sb. Je základním legislativním podkladem k problematice zacházení s léčivy (např. výzkum, výroba, distribuce, registrace, prodej).

9. Na Zákon o léčivech navazuje řada prováděcích vyhlášek. • Vyhláška č. 228/ 2008 Sb., o registraci LP: • část 3 registrační dokumentace - Zkoušení bezpečnosti a reziduí • část 3 A = Zkoušky bezpečnosti • část 3 B = Zkoušky reziduí • Novelizace • č. 13/ 2010 Sb. • č. 177/2010 Sb.

10. B/ KONTROLA KVALITY LÉČIV • Přísluší v ČR státním ústavům pro kontrolu léčiv. • SÚKL, Praha, HLP ↔ zařízení Min. zdravotnictví • ÚSKVBL, Brno, VLP ↔ zařízení SVS Min. zemědělství • Náplň činnosti obou ústavů je rámcově shodná, ústavy také v odborných otázkách, včetně legislativních, úzce spolupracují.

11. C/ ZPŮSOB UVÁDĚNÍ NA TRH I. Registrace VLP II.Schvalování VP III.Evidence VTP

12. I. Registrace VLP Proces, kterým musí projít každý VLP, který má být uveden v dané zemi na trh.

13. Registrace - předpisy • zákon č. 378/2007 Sb. o léčivech a o změnách některých souvisejících předpisů (zákon o léčivech) • směrnice Evropského parlamentu a Rady 2004/28/ES • Prováděcí předpis - vyhláška č. 228/2008 Sb. o registraci léčivých přípravků (a novelizace)

14. Typy registrace • Národní – vnitrostátní • Vzájemné uznávání • Decentralizovaná • Centralizovaná

15. Vnitrostátní registraceNational Procedure • Stále méně používaná, probíhá pouze v jednom státě • Použití vnitrostátní registrace je limitováno, tento postup bude nadále aplikován v případě, • že půjde o zahajující fázi postupu vzájemného uznávání (udělení registrace v referenčním členském státu) • a nebo u přípravků, které nebyly dosud registrovány ve více než jednom členském státu.

16. Postup vzájemného uznávání Mutual Recognition Procedure, MRP • žádáno o registraci shodného VLP ve více než jednom členském státu • přípravek je v okamžiku předložení žádosti již registrován v některém členském státě • vzájemné uznání vnitrostátní registrace udělené příslušným orgánem referenčního členského státu • Výstupem je udělení vnitrostátních registrací v dotčených členských státech, které se postupu účastnily.

17. Decentralizovaný postupDecentralised Procedure • udělení registrace pro veterinární léčivý přípravek ve více než jednom členském státě • příslušný přípravek nebyl v okamžiku předložení žádosti registrován v žádném členském státě • provádí příslušný orgán referenčního členského státu a dotčených členských států. • V závěru decentralizovaného postupu a v případě souhlasu dotčených států s registrací je vydáno rozhodnutí o registraci na vnitrostátní úrovni v referenčním členském státě i v jednotlivých dotčených státech.

18. Centralizovaný postup SpolečenstvíCentralised Procedure, CP • žádosti se podávají přímo EMEA • posuzuje Výborem pro veterinární léčivé přípravky (CVMP) Evropská komise • navrhne rozhodnutí o registraci a po konzultaci se Stálým výborem pro veterinární léčivé přípravky vydá rozhodnutí o registraci Společenství • platí na území všech členských států ES → žadatel obdrží Evropský registrační výměr (European Marketing Authorisation) platný pro všechny státy EU ÚSKVBL: • zajistí dle předpisu ES: zkoušení LP, kontrolu držitele rozhodnutí… • eviduje a zveřejňuje LP takto registrované, přidělí kód

20. EMEA • Evropská agentura pro LP • Agentura spojuje vědecké zdroje z více než 40 příslušných národních orgánů ve 30 členských zemích EU • Instituce EU, sídlo: Londýn • Odpovídá za hodnocení žádostí o registraci v rámci EU – centralizovaný postup • Rok založení: 1995 • Ředitel:Thomas Lönngren • Adresa:7, Westferry Circus,Canary WharfLondon E14 4HBUnited Kingdom

21. EMEA. 6 výborů / Committees: • the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP), • the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), • the Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) – výbor pro LP pro vzácná onemocnění, 2001, • the Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC) – výbor pro rostlinné LP, 2004, • the Paediatric Committee (PDCO), 2006, • the Committee for Advanced Therapies (CAT), 2007.

22. EMEA • Databáze LP = EUROPHARM • Farmakovigilanční databáze • EMEA přispívá k mezinárodním aktivitám Evropské unie prostřednictvím práce v rámci Evropského lékopisu, Světové zdravotnické organizace a účasti na třístranných (EU, Japonsko a USA) mezinárodních harmonizačních konferencích (ICH) a mezinárodních veterinárních harmonizačních konferencích (VICH).

23. PODROBNOSTI O REGISTRACI VLP • Žádosti a další dokumentace se předkládají Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv. • V elektronické podobě. • V jazyce českém, slovenském nebo anglickém SPC, PIL a info na obal – český jazyk. • K žádostem se přikládá potvrzení o zaplacení správního poplatku.

24. REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE VLP • Část 1 – 4 • Souhrn registrační dokumentace • Farmaceutické informace - jakost • Zkoušky bezpečnosti a reziduí • Předklinické zkoušení a klinické hodnocení

25. 1.Souhrn registrační dokumentace • administrativní údaje • SPC, PIL, označení na obalu • podrobné a kritické souhrny

26. Část 2: Farmaceutické informace – jakost např. Kvalitativní a kvantitativní údaje o složkách Popis způsobu výroby Kontrola výchozích surovin Zkoušky konečného přípravku Zkoušky stability Doba použitelnosti Skladovací podmínky

27. Část 3: Zkoušení bezpečnosti a reziduí • A: Zkoušení bezpečnosti • B: Zkoušení reziduí

28. TESTY BEZPEČNOSTI A REZIDUÍ Musí prokázat případnou: • toxicitu léčivého přípravku (LP) a nebezpečné nebo nežádoucí účinky, při podávání zvířatům; • škodlivé účinky reziduí VLP v živočišných potravinách a nepříznivý vliv pro průmyslové zpracování potravin (rezidua ATB); • rizika související se selekcí nebo přenosem rezistence k antimikrobiálním látkám; • inkompatibilitu nebo interakce mezi léčivy; • rizika pro osoby při podávání LP zvířatům, při přípravě medikovaných krmiv, manipulaci s krmivem; • rizika plynoucí z používání LP pro životní prostředí (ekotoxicita). Pro pomocnou látku použitou ve vet. léčivech platí stejná pravidla jako pro léčivou látku !!!!!

29. !! Dodržovat !! • ETIKU práce s laboratorními zvířaty • Zákon na ochranu zvířat proti týrání • Zákon o veterinární péči • Předpisy EU • Evropská konvence o ochraně obratlovců používaných pro pokusné a jiné vědecké účely • Zásady správné laboratorní praxe • OECD – Organisation for Economic Cooperation and Development

30. TESTY - obecně • „In vitro“ • Orgánové a tkáňové explantáty, buněčné tkáňové kultury, bílé krvinky, jaterní bb • Jednoduché organismy • Bakterie, prvoci, kvasinky • „In vivo“ • Nejdříve „in vitro“, pozitivní výsledky → „in vivo“ 2 druhy zvířat, jeden není hlodavec • Alternativní metody

31. TESTY TOXICITY Existující testy toxicity, požadované pro VLP, jsou odvozeny z toxikologických testů používaných v humánní medicíně pro krmná aditiva a pesticidy. Všechny testy jsou zaměřeny ke stanovení: NOAEL (No-ObservableAdverseEffectLevel) ADI (AcceptableDailyIntake) pro veterinární léčiva. Vhodnost testů pro stanovení bezpečnosti potravin pro člověka je založena na jejich schopnosti předpovědět nežádoucí nepříznivý účinek u člověka.

32. TYPY TESTŮ TOXICITY • I/ Základní testy pro nová veterinární léčiva určená pro potravinová (i nepotravinová zvířata) ke stanovení bezpečnosti reziduí pro člověka: • akutní toxicita, • toxicita po opakované dávce, • reprodukční toxicita, • vývojová toxicita, • genotoxicita.

33. ZÁKLADNÍ TESTY Akutní toxicita(toxicita po jednorázovém podání) hlavní typy: akutní orální toxicita, akutní inhalační tox., akutní dermální tox., akutní dermální dráždivost, akut. podráždění oka Stanovení: • determinace stupně toxicity chemické substance • vztahu mezi dávkou a nežádoucím účinkem • možných účinků toxicity v případě akutního předávkování u cílových druhů zvířat • možných účinků náhodného podání lidem • dávek, které mohou být efektivně sledovány ve studiích chronické toxicity • nebezpečí pro uživatele – zkoušky dráždivosti sliznic, kožní senzibilizace, akutní toxicita při vdechnutí (prach)

34. Zkoušky toxicity po jedné dávce musí odhalit akutní toxické úč. látky a časový průběh (začátek-odeznění) • Nejčastější: orální akut. toxicita účinek → po aplikaci jedné dávky v krátkém časovém intervalu (např. 24 hod) • Výsledek: LD 50 – g, mg, µg / kg; LC 50 – mg, ml / l, m3 vzduchu • Metoda fixní dávky • 5, 50, 300 a 2 000 mg/ kg • 14 dní pozorování

35. Toxicita po opakované dávce(28-, 90- denní) • Perorální, další možné: inhalační, dermální • Definuje toxický účinek založený na opakované dávce nebo kumulativní expozici substancí nebo jejími metabolity. • Definuje nejvýznamnější změny způsobené látkou, odhalení nejdůležitějších cílových orgánů, popsání příznaků intoxikace • Nezbytná k získání podkladů pro výpočet hodnot, např. definuje NOAEL. • V průběhu testu se sleduje: • Fyziologické parametry (chování, spotřeba potravy, růst – přírůstky, vylučování, hematologické parametry) a patologické změny, které jsou navozeny opakovaným podáním léčivé látky nebo kombinací sledovaných léčivých látek; • pitva a histopatologické vyšetření, tkáňové léze

36. Reprodukční toxicita • Cílem vícegenerační studie reprodukční toxicity je detekovat vliv látky nebo jejích metabolitů na reprodukci savců (vlivy na následující generace). • zaznamenává se vliv na fertilitu samců i samic, • zabřeznutí, nidace, doba gravidity, porod, • mateřské chování, laktace, • vitalita mláďat, růst a vývoj potomstva od početí do porodu přes dospělost až k reprodukční funkci potomků u F1, vývoj F2 generace do odstavu. • testy reprodukční toxicity nejsou určeny k detekci malformací (zničení malformovaných potomků matkou  vývojová toxicita).

37. Vývojová toxicita studie embryotoxických, fetotoxických, včetně teratogenních účinků • Vliv na prenatální vývoj • Detekuje nežádoucí efekt na pregnantní samice, vývoj embrya a fetu • Vliv od početí do dne před sectiocaesarea, alterace embryonálního a fetálního růstu, strukturální změny (embryoletalita, fetotoxicita • Určení dávky, po které jsou nežádoucí účinky pozorovány.

38. Genotoxicita • Zhodnocení potenciálu látek působit / poškozovat na genetický materiál buněk (DNA) • Standardní série testů – krátkodobé/screeringové testy • Jednoduchost • Ekonomika • Krátkodobost Pro veterinární léčivadoporučeny jako screening genotoxicity: A/ Bakteriální testy genotoxicity, reverzní testy= rychlý a levný screering B/ Detekce chromozómových aberací C/ Cytogenetická analýza „in vivo“

39. A/ Test na genovou mutaci u bakterií, reverzní mutace… IN VITRO • Salmonella typhimurium (OECD 471) – Amesův test • E. coli (OECD 472) *** • Krátkodobé testy, agarové plotny – do 1 týdne • Měření odpovědi = počet kolonií

41. B/ Test na chromosomální poškození - IN VIVO • Detekce chrm. aberace (strukturální ∆ - zlomy, výměny) • detekce clastogenicity(schopnost způsobovat aberace), změna ploidie (počet sad chromozomů.) Mikrojaderný test – micronucleus test • In vivo - periferní krev lidí a myší • Mikrojádra vznikají chrm. zlomem • Detekovatelná mikroskopem

42. C/ Cytogenetická analýza - IN VIVO Test na chromosomální poškození haematopoetických buněk hlodavců • buňky kostní dřeně hlodavců • patologické vyšetření → dopad na orgány • micronucleus test na savčích erytrocytech • chromosomální aberace buněk savčí kostní dřeně

43. Hodnocení testů • Negativní výsledky testů genotoxicity ve validovaných zkouškách musí zahrnovat absenci genotoxicity ve všech základních testech • Pozitivní nebo nejasné výsledky vyžadují další testy: • toxikologická charakteristika látky nebo příbuzných chemických látek.

44. TYPY TESTŮ TOXICITY • II/ Doplňující testy jsou požadovány na základě specifických toxikologických vztahů odvozených z chemické struktury, způsobu účinku apod: • A/ testy účinku na humánní intestinální mikroflóru • B/ imunotoxicita • C/ neurotoxicita • D/ karcinogenita

45. DOPLŇUJÍCÍ TESTY A/ testy účinku na humánní intestinální mikroflóru • u potravinových zvířat • pro VLP s antibakteriálním účinkem • pro zabránění nebezpečí: - selekce rezistentních bakterií ve střevní mikroflóře konzumenta potravin živočišného původu - změny složení střevní mikroflóry - potenciálního vlivu na mikroorganismy při technologickém zpracování surovin živoč. původu

46. DOPLŇUJÍCÍ TESTY B/ Imunotoxicita • přistoupí se k ní v případě, že studie chronické toxicity prokáží působení změn ve velikosti či hmotnosti lymfoidních orgánů nebo histologické změny v lymfoidních tkáních, kostní dřeni nebo periferních lymfocytech • posoudí se potřeba provedení dalších zkoušek

47. DOPLŇUJÍCÍ TESTY C/ Neurotoxicita U vet. léčiv pro potravinová zvířata testaceneurotoxicity jestliže: • substance náleží do tříd látek známých neurotoxickými účinky • antiparazitika • se prokazují v toxikologických studiích histologické, biofyz. nebo biochem. změny na nervovém systému

48. DOPLŇUJÍCÍ TESTY D/ Karcinogenita Expozice rezidui vet. léčiv je obvykle ve velmi nízkých koncentracích, ale po dlouhou dobu (často po celý život). Testy karcinogenity by měly být zvažovány: • v případě pozitivních výsledků testů genotoxicity v in vitro a in vivo testech • u látek strukturálně příbuzných se známými karcinogeny • v případě, že výsledky dlouhodobé toxicity ukazují na možnou karcinogenitu

49. EKOTOXICITA • Zjištění možných škodlivých vlivů VLP na ŽP • 1. fáze…hodnocení rozsahu možného vystavení ŽP působení VLP -způsob aplikace, cílové druhy, vylučování přípravku či jeho metabolitů, přetrvávání v exkretech… • 2. fáze…další sledování účinků na specifické ekosystémy -osud látky a její chování v půdě, ve vodě, ve vzduchu -účinek na půdní či vodní organismy aj. necílové org.

50. Část 4: Předklinické a klinické hodnocení • Kapitola I – Požadavky na předklinické hodnocení • Kapitola II – Požadavky na klinické hodnocení • Kapitola III – Údaje a dokumenty