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Traitements antimycobactériens

Traitements antimycobactériens. Dr Vincent Le Moing Maladies Infectieuses et Tropicales CHU de Montpellier février 2004. Plan du cours. Tuberculose Rappels biologiques et cliniques Bases rationnelles du traitement Phénomènes de résistance

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Traitements antimycobactériens

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  1. Traitements antimycobactériens Dr Vincent Le Moing Maladies Infectieuses et Tropicales CHU de Montpellier février 2004

  2. Plan du cours Tuberculose Rappels biologiques et cliniques Bases rationnelles du traitement Phénomènes de résistance Molécules disponibles : pharmacodynamie, pharmacocinétique, tolérance Stratégies de traitement Infections à mycobactéries non tuberculeuses Généralités Mycobacterium avium Autres mycobactéries atypiques

  3. Mycobactéries du complexe Tuberculosis M. Tuberculosis = bacille de Koch : BK M. africanum M. bovis Acido-alcoolo résistants Croissance lente Transmission aérienne

  4. Tuberculose-infection Primo-infection le plus souvent asymptomatique = virage d’IDR Infection latente : prévalence mondiale estimée : 30% prédominance dans les pays du Sud Infection non immunisante => ré-infections fréquentes notamment en zones d’endémie

  5. Nouveaux cas de tuberculose maladie

  6. Tuberculose maladie (1) Risque cumulé au cours de la vie = 10% si IDR à la tuberculine positive ( 10 mm) • risque diminue avec le temps • favorisée par immunodépression, migrations, stress, âges extrêmes • incidence en  lente dans les pays du Nord, • incidence en  explosive au Sud

  7. Tuberculose maladie (2) Formes pulmonaires 70-80% : diagnostic clinico-radio-biologique Formes extra-pulmonaires : • Immunodépression (VIH) • Sujets âgés • Diagnostic difficile • Ganglions lymphatiques, séreuses, os, méninges…

  8. Bases rationnelles du traitement antituberculeux (1) Multiplication lente : • + rapide dans cavernes: M0 M2 RIF-INH Nb de bacilles 108 102 • lente dans macrophages (pH acide intérêt de la pyrazinamide) • + lentedans foyers de nécrose (bacilles persistants): activité de la rifampicine   traitement prolongé (au moins 6 mois de rifampicine)

  9. Bases rationnelles du traitement antituberculeux (2) Proportion élevée de mutants résistants (10-6 à 10-8 dans une population de BK sensibles) • Résistance primaire en  • Résistance secondaire (échecs du traitement) favorisée par observance erratique • Risque de double résistance initiale très faible nécessité d’associer  3 molécules    au cas où une résistance primaire serait présente jusqu’à réception de l’antibiogramme 

  10. Sélection de la résistance aux antituberculeux Phénomène de sélection de mutants chromosomiques favorisé par : • inoculum élevé • multiplication lente • activité modeste des antibiotiques • nécessité d’un traitement prolongé • difficultés d’adhérence ou de pérennisation des traitements Transmission interhumaine de souches résistantes

  11. Epidémiologie de la résistance aux antituberculeux Multi-résistance = résistance à isoniazide et rifampicine Prévalence globale: 3% très variable selon les régions (données OMS)

  12. Conséquences de la résistance Données OMS dans 6 régions ou pays: •  risque d’échec du traitement court standard (HRZE ou HRZS, 2 mois puis HR 4 mois): • RR =15 en cas de multi-résistance • RR = 5 en cas de mono-R à la rifampicine • RR = 2 en cas de mono-R à l’isoniazide • Pas d’effet de la résistance à l’éthambutol • Risque d’échec  avec le nombre de résistance •  mortalité : RR = 4 en cas de multi-R

  13. Mesure de la résistance (1) Antibiogramme : méthode des proportions • proportion de l’inoculum qui pousse en présence d’antibiotique comparé à un témoin sans antibiotique • < 1% = sensible • sur milieu solide : résultat en 3-4 semaines • sur milieu liquide (MGIT): résultat en 9-16 jours • ensemencement immédiat si examen direct positif • difficile pour pyrazinamide (milieu acide, seuil: 10%)

  14. Mesure de la résistance (2) Biologie moléculaire : • avantage = rapidité • performances en cours d’évaluation • rifampicine : une mutation majeure de l’ARN-polymérase : rpoB • détection par PCR possible • autres molécules : plusieurs mutations responsables INH: mutation la plus fréquente: katG315

  15. Antituberculeux 1ère ligne: efficaces, bien tolérés: Rifampicine: durée de traitement 18 => 9 mois Isoniazide: le plus rapidement bactéricide Pyrazinamide: durée de traitement 9=> 6 mois Ethambutol: empêche sélection de RIF-R si INH-R Streptomycine: idem ETH, coût faible 2ème ligne: moins efficaces et/ou mal tolérés Ethionamide, Thiacétazone, Cyclosérine, PAS Fluoroquinolones: efficaces et bien tolérées mais à réserver aux souches R

  16. Rifampicine (R, RIF)Pharmacodynamie • inhibition de l’ARN polymérase • bactéricide sur bacilles intra- et extra-cellulaires et sur bacilles persistants • lipophile = pénétration intracellulaire • inactive sur mycobactéries atypiques (sauf M. kansasii) • spectre large : CG+, BG-, intracellulaires

  17. Rifampicine (R, RIF)Pharmacocinétique • biodisponibilité orale : 100%  par alimentation • métabolisme hépatique • excrétion biliaire • bonne diffusion (poumons, os, LCR)

  18. Rifampicine (R, RIF)Interactions médicamenteuses Dues à un phénomène d’induction enzymatique atteint progressivement en 3 semaines • oestrogènes (contraception) • AVK, digitaliques, sulfamides hypoglycémiants • ciclosporine et tacrolimus ( posologies ; dosages) • opiacés, corticoïdes (activité  ½) • Antirétroviraux : • IP déconseillés • INNTI :  posologie : efavirenz 600 => 800 mg/j • INTI : pas d’adaptation • dosages plasmatiques • Antifongiques azolés : posologies de fluconazole et d’itraconazole ; à surveiller +++

  19. Rifampicine (R, RIF)Tolérance •  hépatotoxicité de l’INH et du PZA • g-GT témoigne de l’induction enzymatique = marqueur d’observance • hypersensibilité : • allergie cutanée : RIF > PZA > INH • anémie hémolytique ou thrombopénie immuno-allergique en cas d’administration intermittente • hématotoxicité rare • coloration des lentilles de contact

  20. Rifampicine (R, RIF)Contre-indications , posologie et précautions d’emploi Contre-indication : • porphyries • insuffisance hépatique Voie IV disponible Posologie : 10 mg/kg/j (600 mg = 2 gélules de Rifadine™) Prise à distance des repas

  21. Autres rifamycines • Inactives sur souches rifampicine-R • Rifapentine : • demi-vie longue • administration hebdomadaire possible • efficacité moindre (RR échec sur souches sensibles vs rifampicine = 1,6) • Rifabutine : • active sur M. avium • moins d’interactions médicamenteuses => administration possible avec toutes les IP posologie: 150 mg/j ou 3 fois/semaine  posologie d’indinavir et nelfinavir dosages plasmatiques des médicaments • coloration jaune de la peau, uvéites

  22. Isoniazide (H, INH) • Mode d’action mal connu • Spectre étroit : complexe tuberculeux + M. kansasii • Bactéricide sur bacilles intra- et extra-cellulaires • Bonne diffusion tissulaire (LCR, os) • Métabolisme hépatique : acétylation = marqueur phénotypique sans intérêt clinique ; ne modifie ni la toxicité ni la réponse clinique • Production de métabolites toxiques  par inducteurs enzymatiques (rifampicine +++) • Posologie : 3-5 mg/kg/j (300 mg/j = 2 cps de Rimifon™) • Voie IV possible, posologies identiques

  23. Isoniazide (H, INH)Tolérance Hépatotoxicité •  transaminases < 3N : 10-20% pas de modification •  transaminases > 3N : 0,5-1% régressive à l’arrêt • OH, hépatite préalable, dénutrition Neurotoxicité : • déficit en pyridoxine (vitamine B6) • polynévrite : 2% • névrite optique • manifestations centrales : agitation, convulsions • favorisée par dénutrition, OH • prévention : pyridoxine 6 mg/j Lupus induits, allergies, acné Algodystrophies : syndrome épaule-main,capsulite rétractile, maladie de Dupuytren

  24. Pyrazinamide (Z, PZA) • Mode d’action inconnu • Bactéricide sur bacilles intracellulaires (pH acide) y compris ceux ayant un métabolisme lent • Bonne diffusion tissulaire (LCR, os) • Tolérance : • hépatite toxique rare (< 1%) mais potentiellement grave (hépatite fulminante) favorisée par hépatopathie sous-jacente, fortes posologies •  uricémie = marqueur d’observance (> N: 50%) • si arthrite (1-7%) : antalgiques, uricosuriques • allergie • Posologie : 20-30 mg/kg/j (1500 mg = 3 cps de Pirilène™) • Pas de voie injectable

  25. Ethambutol (E, ETH) Mode d’action: • découvert récemment (1996) • inhibition de la synthèse de l’arabinogalactane et du lipoarabinomannane = composants de la paroi bactérienne • favorise la pénétration des autres antituberculeux Bactériostatique sur bacilles extracellulaires Actif sur complexe tuberculosis et M. avium Résistance rare  en cas de multi-R

  26. Ethambutol (E, ETH) Bonne diffusion tissulaire (os, LCR) Elimination rénale => adapter posologies en cas d’insuffisance rénale Toxicité principale = NOA (surveillance champ visuel, vision des couleurs) Posologie : 15-20 mg/kg/j • 1200 mg = 3 cps de Myambutol • 1500 mg = 3 cps de Dexambutol Voie IV possible, posologie identique 

  27. Aminosides Streptomycine (S), Kanamycine, Amikacine Bactéricides sur bacilles extracellulaires uniquement Résistance primaire: • 2% en France • streptomycine 80% pour souches multi-R • kanamycine, amikacine actives sur la plupart des souches streptomycine-R Streptomycine, kanamycine : ototoxicité Amikacine : 7-10 mg/kg/j (< 1 g/j); coût >> streptomcycine Administration IM ou IV

  28. Fluoroquinolones Bactéricides sur bacilles intra- et extracellulaires In vitro: sparfloxacine > moxifloxacine = lévofloxacine > ofloxacine Risque de sélection de résistance  à réserver aux souches multi-R documentées Bonne tolérance Peu d’expérience clinique : • efficacité similaire à ETH en association avec INH et RIF • stratégies comprenant ofloxacine efficaces sur multi-R Levofloxacine : 500-1000 mg/j ; moxifloxacine : 400 mg/j

  29. Ethionamide (Trecator™) • ATU nominative • Bactériostatique sur bacilles intra- et extracellulaires • Résistances croisées avec l’INH (gène inhA synthèse de l’acide mycolique) • Biodisponibilité variable • Tolérance gastro-intestinale difficile • Neurotoxicité prévenue par la pyridoxine • 500 mg/j (1 g/j mal toléré)

  30. Autres antituberculeux de seconde ligne (1) • Thiacetazone (ATU nominative)  • Longtemps utilisée en 1ère ligne en Afrique (faible coût) • Risque d’hypersensibilité chez VIH+ • 150 mg/j • Cyclosérine (ATU nominative)  • Risque de convulsions • Activité limitée sur souches multi-R • 500 mg – 1000 mg/j

  31. Autres antituberculeux de seconde ligne (2) • PAS (ATU nominative)  • Faible coût • Mauvaise tolérance digestive • 10-12 g/j • Béta-lactamines  • Mycobactéries sécrétrices de béta-lactamases • Activité in vitro de amoxi-clav et imipénème • Pas d’efficacité in vivo

  32. Traitement de 1ère intention d’une tuberculose maladie (1) Schéma usuel en France (adaptation du schéma OMS) Association de : • RIF • INH • PZA les deux 1ers mois • ETH les deux 1ers mois ?? • au moindre doute sur une résistance ou en cas d’inoculum élevé (pneumonie, cavernes…) • utilité surtout en cas de résistance primaire à l’INH (5% en France)  Adaptation secondaire à l’antibiogramme qui est indispensable

  33. Traitement de 1ère intention d’une tuberculose maladie (2) Durée totale: • Pulmonaire : 6 mois • Ganglionnaire : 6 mois • Osseuse ou méningée 9-12 mois Possibilité d’administration tri- ou bi-hebdomadaire après J14 Intérêt de la Directly Observed Therapy Surveillance : • Transaminases J10, J30 puis /2 mois • Négativation des prélèvements respiratoires (J15 puis /semaine) : délai médian : 3 semaines (=> 2 mois)

  34. Présentations combinées Facilitent l’adhérence au traitement Limitent (en théorie) le risque de sélection de résistance Rifater™ : • RIF : 100 mg ; INH : 50 mg ; PZA : 300 mg • 1cp/12kg de poids /j • tolérance digestive médiocre  • un peu surdosé en INH Rifinah ™ : • RIF : 300 mg ; INH : 150 mg • 1cp/30kg de poids /j

  35. Principes de la prise en charge de la tuberculose à BK résistant (1) Diagnostic à évoquer systématiquement si : • rechute ou récidive • origine de certains pays (Europe de l’Est, Asie) • infection par le VIH • non réponse au traitement (délai ?)  intérêt +++ d’attendre la négativation des prélèvements pour lever l’isolement

  36. Principes de la prise en charge de la tuberculose à BK résistant (2) Antibiogramme étendu +++ Au moins 3 médicaments supposés actifs: • historique des traitements => médicaments « nouveaux » • antibiogramme Privilégier : • médicaments de 1ère ligne • fluoroquinolones (= principal facteur prédictif de réponse au traitement)

  37. Principes de la prise en charge de la tuberculose à BK résistant (3) Traitement prolongé (> 18 mois) car pas d’INH ni de RIF Surveillance de l’adhérence : • DOT +++ • Hospitalisation (isolement +++) Discuter la chirurgie d’exérèse (tuberculose pulmonaire) si échec Efficacité d’une prise en charge adaptée: 70-80% (Telzak, NEJM 1995 ; Tahaoglu, NEJM 2001  ; Mitnick NEJM 2003)

  38. Faut-il traiter les infections latentes ? d’après les recommandations du CSHPF, 2002-2003 http://www.sante.gouv.fr/htm/dossiers/tuberculose/synthese_recom.pdf

  39. Infection latente: définitions Primo-infection = virage d’IDR = infection récente à traiter comme tuberculose maladie si symptomatique Infection latente = IDR > 10 mm sans notion de virage Intérêt du traitement de la tuberculose infection ( portage asymptomatique)  de moitié risque de maladie dans les 3-5 ans coût-efficace

  40. Infection latente: indications du traitement Indications peu discutables : infection récente enfant, adolescent précarité, alcoolisme, dénutrition immunodépression anti-TNF +++ VIH :  le seuil de positivité de l’IDR (5 mm) si CD4 bas +/- origine de pays de forte endémie (Asie, Afrique subsaharienne) Traitement peu appliqué

  41. Infection latente: modalités du traitement INH 6 mois Pas de nécessité de prolonger sauf chez l’immunodéprimé (12 mois ?) RIF + INH: 3 mois  Adhérence RIF + PZA : 2 mois •  Hépatotoxicité • si haut risque de résistance (Asie du Sud-Est) • avant immunodépression chez un malade ayant des séquelles pulmonaires de tuberculose

  42. Indications de la corticothérapie adjuvante • Péricardite • Méningite avec confusion ou signes de localisation neurologique • Miliaire hématogène fulminante ou répondant lentement au traitement • Atteinte urinaire obstructive

  43. Tuberculose et grossesse Risque +++ de la tuberculose pour le nouveau-né (transmission dans le post-partum) Médicaments théoriquement tératogènes : • INH : prévenu par pyridoxine • RIF à fortes doses (spina bifida) • PZA contre-indiqué (mais n’indique pas l’ITG) • Aminosides contre-indiqués Traitement indiqué : RIF + INH + ETH Attendre 2ème trimestre si possible (forme peu grave et non bacillifère) Isolement de l’enfant à la naissance si mère bacillifère Allaitement possible si mère non bacillifère et absence de tuberculose mammaire

  44. Traitement chez l’insuffisant rénal • ETH: à éviter risque de NOA  posologies à adapter à la clairance de la créatinine • RIF, INH, PZA: posologies inchangées • Tous ces médicaments sont dialysables (administrer après la séance les jours de dialyse)

  45. Traitement au cours de l’infection par le VIH • Impératif: traiter efficacement à la fois le VIH et le BK • Attention au syndrome de restauration immune • Pas de problème avec les analogues nucléosidiques • Préférer l’efavirenz: 800 mg/j • Si on choisit un IP: rifabutine • Surveillance des taux plasmatiques des médicaments

  46. Mycobactéries non tuberculeuses : généralités Environnementales => diagnostic difficile : Terrain immunodéprimé = opportunistes Prélèvements positifs à prendre en compte si : Plusieurs Site protégé (sang, os…) Clinique compatible Sensibilité aux antibiotiques souvent problématique  Antibiogramme non standardisé sauf pour clarithromycine et M. avium Recommandations thérapeutiques reposent sur données épidémiologiques et cas cliniques (rares pour la plupart des mycobactéries à l’exception de M. avium)

  47. Mycobactéries non tuberculeuses :clinique • Infections disséminées à M. avium chez VIH (CD4 < 50/mm3) • Pseudo-tuberculose à M. kansasii ou M. avium chez l’insuffisant respiratoire chronique • Ténosynovites post-inoculation à M. chelonae • Infection cutanée à M. marinum chez aquariophile • Ostéites post-chirurgicales à M. xenopi

  48. Traitement des infections à M. aviumrévolutionné par les nouveaux macrolides Décroissance plus importante et plus rapide de la bactériémie chez VIH+ Supériorité clinique Efficacité transitoire en monothérapie • émergence de résistance • mutation de l’ARN 23S (cible des macrolides) • délai : semaines ;  chez VIH+ • mesurable in vitro (CMI corrélée à réponse clinique) = seul antibiogramme à demander Azithromycine (Azadose): 600 mg/j Clarithromycine : 1000 à 1500 mg/j

  49. Traitement des infections à M. aviumchoix des molécules associées Repose sur essais cliniques menés chez VIH+ (forme disséminée) ETH 1200 mg/j : bien toléré ; efficace Rifabutine 300 mg/j (150 mg/j en association à la clarithromycine) Amikacine (750 mg-1 g/j): • pas de supériorité chez VIH+ (comparaison à une multithérapie sans macrolide) • toxicité • peut être utile en début de traitement Fluoroquinolones (moxifloxacine, ciprofloxacine) activité in vitro, efficacité non démontrée en clinique

  50. Traitement des infections à M. avium 1er choix ( situation clinique): Azithromycine (ou clarithromycine) + Rifabutine + Ethambutol  Amikacine (4-6 semaines) Durée ??? • VIH+ : dépend de la reconstitution immune sous antirétroviraux  arrêt si guérison clinique et CD4 > 100/mm3 depuis 3-6 mois • Formes pulmonaires chez VIH-: > 12 mois Chez VIH+ : Corticothérapie initiale proposée dans les formes très inflammatoires ou en cas de syndrome de restauration immune

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