Iktsýki (Rheumatoid arthritis)

1. Iktsýki (Rheumatoid arthritis) Helgi Jónsson

2. Iktsýki Fjölkerfa ónæmissjúkdómur sem einkennist af króniskum symmetriskum og erósívum liðbólgum í útlimaliðum . Flestir hafa jákvæð gigtarpróf og algengasta “náttúrulega” útkoman eru liðskemmdir og bæklun. Af öðrum einkennum má nefna gigtarhnúta, æðabólgur, serositis, lungnafibrósu, mononeuritis multiplex, episkleritis og skleritis. Sjögrens og Feltys heilkenni geta fylgt.

3. Iktsýki - faraldursfræði Ekkert eitt diagnostiskt einkenni en criteria notuð (syndróm) Algengi tæpt 1% samkvæmt ACR criteria svipað um allan heim Konur/karlar ca. 2.5:1 Byrjar á öllum aldri, toppur hjá miðaldra Algengi gefur litlar vísbendingar um orsakavalda Nýgengisrannsóknir vekja spurningar um þátt kvenhormóna: P-pilla Meðganga Barnleysi eykur áhættu

4. ACR SKILMERKIN FRÁ 1987 Einkenni þurfa að hafa staðið í 6 vikur. Uppfylla þarf 4 af 7 skilmerkjum til greiningar

5. ACR/EULAR skilmerki frá 2010. Skilmerkin tryggja að sjúkdómurinn greinist fyrr en ef notuð eru eldri skilmerkin frá 1987, sjá töflu 1. Skilmerkin eru notuð að því tilskildu að sjúklingur hafi a.m.k. einn bólginn lið og að það verði ekki skýrt með öðrum sjúkdómi. Til þess að teljast iktsýki þarf a.m.k. 6 stig (7).

6. Iktsýki - faraldursfræði Aðrir hugsanlegir orsakaþættir: Psychosocial stress Hjá karlmönnum: lágur sósíóökonomiskur status, lítil menntun Reykingar Engin áhrif: Kynþáttur, veðrátta Erfðaþættir: Kyn Tvíburar, concordans 34% í eineggja, 3% í tvíeggja. Penetrans lágur – trúlega vega umhverfisáhrif þungt

7. Iktsýki - Erfðaþættir (frh) Vefjaflokkar – Class II antigen Meirihluti hefur DR4 eða DR1 DR genin á litningi 6 innihalda 2 keðjur – alfakeðju sem er alltaf eins og einnig betakeðju sem inniheldur nokkra breytilega staði (hypervariable regions). Einn slíkur staður (third hypervariable region, antigen presenting site), amínósýrur 70-74 eru eins í öllum áhættugenunum. DR4: Dw4, Dw10,Dw13,Dw14, Dw15 Bæði severity og susceptibility ATH: Class II mólikúl sjá um antigen presentasjón til CD4 jákvæðra T fruma.

8. Shared Epitope Hypothesis • Sequence of amino acids from codons 67 to 74 of the DRb molecule associated with RA • Constitutes part of the a helical “rim” of the antigen-binding groove • Present in about 80% of patients with RA and about 40% of controls • Associated with disease severity

9. Development of Rheumatoid Arthritis (RA)

10. Iktsýki – Etiologia - Trigger Primer orsök óþekkt, kenningar uppi um bæði direkt synovial sýkingu og “molecular mimicry” ?Vírusar: retrovírusar, herpesvírusar, rubella, parvo. ?Bakteríur: Mycoplasma, mycobakteria, entero- ATH: Dauðar bakteríur, hluti frumuveggja, toxín og aðrir líkamshlutar organisma geta valdið artrít experimentellt. ATH: Summar “pöddur” innihalda eða framleiða keðjur sem eru eins og “áhættukeðjan” Glu-LEU-ARG-ALA- ALA” á DR genunum: Ebstein-Barr virus Gp 110 og E coli heat shock prótein dnaj.

11. Iktsýki – Gigtarþættir (RF) Gigtarþættir eru immunoglobulin sem bindast Fc hluta IgG Hefðbundin gigtarpróf mæla IgM-RF (Waaler-Rose, Rheumaton) IgA-RF og IgM-RF saman tengjast vondri prognósu og aukinni sértækni við greiningu. IgG-RF hefur óvissa/enga þýðingu. Algengi jákvæðra gigtarprófa er breytilegt eftir rannsóknarstofum, en skilmerkin gera ráð fyrir að <5% þjóða séu jákvæð. Jákvæð gigtarpróf sjást við alla sjúkdóma sem valda langvinnri hypergammaglobulinemiu. Hlutverk gigtarþátta er óljóst: Hreinsun mótefnaflétta úr blóði?, frumudráp? Geta sést fyrir klíniskan sjúkdóm. Fremur ólíklegt að RF séu primer trigger eða orsakaþáttur en þeir tengjast susceptibility og severity.

12. Iktsýki – Gigtarpróf – anti CCP Mótefni gegn “citrullinated protein” hafa á undanförnum árum komið fram sem marker á iktsýki. Þau virðast vera bæði næmari og sértækari en hefðbundin gigtarpróf. Reykingar virðast hvetja til myndunar anti-CCP og RF. x x

13. Iktsýki – patologia/patogenesis • Afar flókið og óljóst (ekki fjallað um ítarlega hér) • Initial svörun í lið virðist vera í mikrovaskúlatúr (blóðborið?) • Endothelial frumur (adhesion mólikúl) • Neutrofilar dragast að (complement aktívering) • Makrófagar (framleiða fjölda cytokina, Il-1, TNF alfa, TGF) • Effektor T-lymfocytar – svo virðist sem T frumur í synovium séu valdar með tilliti til receptora (TCR) og svari helst við GLU-LEU-ARG-ALA-ALA.

14. Iktsýki - meingerð Choy EH, NEJM 2001, 344, 907-916

16. Iktsýki – bein- og brjóskskemmd • Synovium verður að tumor líkum massa sem samstendur af primitívum fibroblöstum (og æðum). • Þessar frumur eru ekki illkynja en framleiða protonkogen og niðurbrotsensím (metallopróteinasa) í svipuðum mæli og illkynja frumur. • Viðgerð brjósks minnkar (ma vegna infl cytokina) • Osteoclasta virkni eykst • Neuropeptíð (Substance P) modulera bólgu

19. Iktsýki – klínisk einkenni Greining: Exclusion... Oft obs greining í fyrstu Mikilvægasti einn þáttur er staðfesting á synovitis Symmetriskar bólgur í smáliðum og sinaslíðrum handa og fóta (PIP, MCP, úlnliðir, MTF). Aumir oft heitir liðir með fyrirferðaraukningu og vökva. Getur lagst á alla liði. Morgunstirðleiki. Algengasta byrjunin er hægt og bítandi, en getur komið akút. Bráðir mónóartrítar eru þó frekar sjaldan iktsýki en um 50% af þrálátum mónóartrítum þróast yfir í iktsýki. Palindrom rheumatism: bráð köst í einum eða fleiri liðum sem standa stutt en hverfa svo alveg.

31. Iktsýki – klínisk einkenni (frh) Sjaldan í hrygg nema í atlantoaxial lið. ATH: Hættulegt Skemmdir liða: Hreyfingarleysi Vöðvastytting Bein og brjóskeyðing Liðbandaslappleiki Sinaslíðraskemmdir

33. Iktsýki – klínisk einkenni (frh) Gigtarhnútar (algengastir á olnbogum) Megrun, hiti, eitlastækkanir, carpal tunnel syndróm, æðabólga, lungnasjúkdómur, brjósthimnu- og gollurshúsbólga. Þurrkur í augum og munni (secondary Sjögrens syndróm) Miltisstækkun (með leukopeniu) = Feltys syndróm Amyloidosis

40. Einkenni utan liða við iktsýki Eitlastækkanir Scleritis Keratoconjunctivitis sicca Eitlastækkanir Pleuritis Lungu: Fibrosis, hnútar, effusionir Nýrna - amyloidosis Pericarditis Miltisstækkun Vöðvarýrnun Amyloidosis í melt.vegi Anemia, thrombocytosis Polyneuropathy Mononeuritis multiplex Húðsár, vaskulitis

41. Iktsýki – klínisk einkenni (frh) Helstu rannsóknir: Blóðleysi (oftast normókróm eða borderline hypokróm) erfitt að greina járnskort en bæði s-járn og bindigeta eru oft lág. Hækkun á akút fasa próteinum (CRP, SAA ofl) Jákvæð gigtarpróf Bólgumerki í liðvökva

44. Iktsýki – klínisk einkenni (frh) Gangur sjúkdóms: Sveiflukenndur gangur- uþb helmingur hefur fremur mildan sjúkdóm Vond teikn (prognósa): Rtgbreytingar snemma IgM og IgA gigtarþættir saman CCP mótefni Vefjaflokkur DR4* Hæg symmetrisk byrjun Gigtarhnútar Fjöldi liða Reykingar (einkum á CCP jákvæða iktsýki) Karlmenn (?) Lífslíkur skertar (að meðaltali 5 ár í USA?) Aukið hlutfall hjarta- og sýkingadauðsfalla

46. Mortality in Patients With RA

47. Fræðsla, sjúkraþjálfun, iðjuþjálfun, bæklunarskurðaðgerðir, • félagsráðgjöf, skósmíðar, hjálpartæki ofl. • Lyfjameðferð: • Verkjalyf: (Paracetamol, Kódein, Tramadol) lítið gagn við inflammatoriskum verkjum. • NSAID: Slá á bólgu og verki en hafa ekki áhrif á sökk eða rtg prósess. Sjá slitgigtarfyrirlestur. • Bremsulyf (DMARD): Eiga það sameiginlegt að þegar þau hafa verið notuð um skeið (1-6 mán) minnkar bólga og virkni og einnig prógress sjúkdómsins. • Svonefnd líftækmilyf eru enn öflugari en hefðbundin DMARD, en afar dýr. • Sykursterar (Glucocorticoids) Iktsýki – meðferð

48. Iktsýki – (DMARDS - bremsulyf): Methotrexat er oftast fyrsta lyf í dag enda hefur það gjörbreytt sjúkdómsmynd iktsýki frá því að notkun hófst uppúr 1980. Áhrifin líklega fremur T-frumuhemjandi en beint á fólinsýrumetabolisma. Gefið sem einn skammtur 7.5-25 mg á viku. Margvíslegar aukaverkanir: ógleði, stomatitis, hækkuð lifrarpróf, mergbæling ofl. Reglubundið eftirlit (2-3 mán) nauðsynlegt. Leflunomide (Arava) Blokkerar myndun pyrimidins og hamlar þannig proliferation lymfocyta. Verkunarmynstur að mörgu leyti líkt methotrexati. Aukaverkanir frá meltingarvegi tíðar og að sumu leyti meiri aukaverkanir en af methotrexati (m.a. hárlos). Lítil reynsla varðandi langtíma toxicitet einkum varðandi lifur og blóðfitur. Mjög lengi að skiljast út úr líkama, td við graviditet.

49. Iktsýki – meðferð(frh) Malaríulyf (plaquenil): Ekki mjög öflug en gagnleg í vægum sjúkdómi og sem viðbót við önnur lyf ATH: Nauðsynlegt er að þekkja til mögulegra sjónskemmda en þær eru afar sjaldgæfar í nútímaskömmtum. Sulfasalazin (Salazopyrin): Fyrsta lyf víða erlendis, hér notað meira við seronegatíva artríta, almennt býsna öruggt en þó eru til aukaverkanir á húð og merg. Mörg eldri lyf eru nú lítið notuð: Sprautugull (Myochrysin), Gulltöflur (Auranofin), Penicillamin, Azathioprin (Imurel), Podophyllotoxin (Reumacon), Cyclofosfamid, Chlorambucil.

50. Rate of Continuation of DMARD Therapy of RA AZA, azathioprine; D-pen, D-penicillamine; HCQ, hydroxychloroquine; MTX, methotrexate. Reprinted with permission from Pincus T et al. J Rheumatol. 1992;19:1885-1894.