Polyuriás szindrómák genetikája

1. Polyuriás szindrómák genetikája Prof. Dr. Reusz György egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest

2. Polyuriás állapotok genetikája Reusz György I. Sz. Gyermekklinika

3. Polyuriás állapotok elkülönítése Polyuria (>3 l/24h) <250 mosmol/l Vizelet osmolaritás >300 mosmol/l Diabetes mellitus Koncetrálási próba ADH-szint, ADH próba Kórtörténet Alacsony se Na Nephrogen DI Centrális DI Primér polydipsia • Öröklött • X-hez között (V2R) • AD, AR (AQP2) • Szerzett • Obstruktív uropathia • Kompenzáló polyuria • Hypokalemia • Hypercalcemia • Gyógyszerek • Öröklött • AD, AR • Fejlődési rendell. • Septico-opt. Dyspl. • Szerzett • Trauma • Tumor, infekció • Psychogén • Hypothalamus sérülés • Gyógyszer

4. Vázlat • A vasopressin/aquaporin tengely • Diabetes insipidusok formái • Centralis • Izolált, örökletes - AD, AR • Egyéb örökletes betegségek része • Renalis • X-hez között (V2R) • AD, AR (AQP2) • Egyéb polyuriával járó örökletes kórképek • Bartter sy • Nephronophtisis • Speciális klinikai manifesztációk • Hydronephrosis • Calcium • Kitekintés: a cilia-betegségek

5. Molekuláris mechanizmusok H2O LUMEN H2O AQP3-4

6. Diabetes Insipidus Centralis • AVP hiány vagy az elválasztás zavara • Örökletes • Izolált • AD • AR • Komplex rendellenesség része • Szerzett • Tumor, metasztázis, granulóma, gyulladás, trauma

7. ADH (AVP) szintézis, szekréció • Polipeptid prekurzor: • AVP+neurophysin+copeptin • „hajtogatás-csomagolás” • Transzport az axon mentén • Mutációk: neurophysin ill. AVP régióban • AD: a mutáció miatt hibás „hajtogatás” • A felszaporodó granulumok a sejtek apoptózisához vezetnek • „negatív domináns” effektus • AR: csak az AVP hatás csökken • kisebb receptoraffinitás

8. ADH (AVP) szintézis, szekréció

12. 28 é, DI 4é, DI 28 é, K 4é, K

13. Terápia • DDAVP • Csecsemőkor?

15. Diabetes Insipidus Renalis

16. Diabetes Insipidus Renalis • Tünetek • Öröklődés: • X-recesszív (90%), • sporadikus, • AR ill. AD (10%) • ujszülöttkor - csecsemőkor: sulyállás, növekedési zavar, obstipatio, láz, • később: polyuria, polydipsia, enuresis nocturna, mentalis retardatio, görcsök, megacystis, megaureter, hydronephrosis (relatív alsóhúgyúti stenosis) • Labor • hypernatraemia,hyperosmolaris serum, alacsony vizelet-osmolaritás,

17. Congenital Nephrogenic Diabetes Insipidus Presented with Bilateral Hydronephrosis: Genetic Analysis of V2R Gene MutationsTae-Hyun Yoo, et al, Yonsei Medical Journal Vol. 47, No. 1, pp. 126 - 130, 2006

18. Nephrogen diabetes insipidus 1.A vasopresszin receptor működészavaraX-hez kötött90% Erik-Jan Kamsteeg and Bas W.M. van Balkom Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2000, 9:591±595

19. Nephrogen diabetes insipidus 2. • Aquaporin 2 csatorna mutáció • Egyazon fehérje (eltérő) mutációi (10%) • AD • AR formák

21. Nguyen MK,· Nielsen ·S, Kurtz I: Molecular pathogenesis of nephrogenic diabetes insipidus Clin Exp Nephrol (2003) 7:9–17

22. NDI szindróma részjelenségeként

23. Nephrogenic Diabetes Insipidus in a Patient With L1 Syndrome: A New Report of a Contiguous Gene Deletion Syndrome Including L1CAM and AVPR2 Noel B.B. Knops et al American Journal of Medical Genetics Part A 146A:1853–1858 (2008)

24. Noel B.B. Knops et al American Journal of Medical Genetics Part A 146A:1853–1858 (2008)

25. Terápiás lehetőségek • DDAVP hatástalan • Terápia: • Hydroclorothiazid+Kalium • Indomethacin vagy újabb NSAD • Amilorid

26. Efficacy of COX-2 inhibitors in a case of congenital nephrogenic diabetes insipidus Alper Soylu · et al: Pediatr Nephrol (2005) 20:1814–1817

27. Efficacy of COX-2 inhibitors in a case of congenital nephrogenic diabetes insipidus Alper Soyluet al: Pediatr Nephrol (2005) 20:1814–1817 Fig. 1 Height (solid line) and weight (dashed line) standard deviation scores of the patient before (up to 17 months of age) and after 10 months of COX-2 inhibitor treatment

28. Long-term growth of children with nephrogenic diabetes insipidus Horacio Lejarraga et al: Pediatr Nephrol (2008) 23:2007–2012

29. Terápiás lehetőség mutáns vasopressin receptor működésének javítására

30. Rescue of Vasopressin V2 Receptor Mutants by Chemical Chaperones: Specificity and MechanismJ. H. Robben,* M. Sze,* N.V.A.M. Knoers,† and P.M.T. Deen*Molecular Biology of the Cell 17, 379–386, 2006

31. Rescue of Vasopressin V2 Receptor Mutants by Chemical Chaperones: Specificity and MechanismJ. H. Robben,* M. Sze,* N.V.A.M. Knoers,† and P.M.T. Deen*Molecular Biology of the Cell 17, 379–386, 2006

32. Terápiás lehetőség mutáns vasopressin receptor működésének javítására • A nephrogén diabetes insipidus klasszikus formáit a V2 receptor hibás működése okozza • Az esetek nagy részében a hibás működés oka a fehérje nem megfelelő lokalizációja • A fehérje harmadlagos struktúrájának helyreállítása hozzásegíthet a megfelelő localizáció eléréséhez és a funkció visszanyeréséhez

33. Az aquaporin expresszió pathológiás állapotokban

34. Az aquaporin expresszió pathológiás állapotokban

36. Aqaporin-2 expreszió hypercalciuriában hypercalciuria kontroll

38. Kitekintés: policisztás vesebetegségek ADPKD ARPKD PKD1>PKD2 1:400-1,000 (5% sporadic) Fourth cause of ESRD ESRD 54 (PKD1)-74 (PKD2) yrs Collecting duct, distal nephron… PKHD1 (carrier frequency 1:70) 1:10,000-20,000 Childhood ESRD Collecting duct…

39. A sejtpolaritás zavara Normal PKD Fischer, Nature Genetics, 38:21, 2006 Singla Science 313:629, 2006

40. Molekuláris mechanizmusok: cAMP szerepe Polycystic Kidney Disease: Mechanisms and therapeutic insights Vicente E. Torres, IPNA, Budapest, 2007

41. Állatmodell Human ARPKD ADPKD NPHP3 Model PCK rat Pkd2WS25/- mouse pcy mouse cAMP cAMP cAMP

42. V2 receptor antagonistákhatása DDAVP

43. PKD patkány tolvaptankezelése Wang JASN 16:846, 2005

44. Összefoglalás • Bár a diabetes insipidus genetikai formáinak előfordulása ritka, a vízvisszaszívás molekuláris szabályozásának megismerése új terápiás lehetőségeket teremt a sekunder formák kezeléséhez • Az új gyógyszerek terápiás palettája pedig akár túl is mutathat a vízháztartás zavarainak kezelésén