Faut-il mettre systématiquement des antifongiques dans la fièvre d’origine inconnue ?

1. CONTROVERSE Faut-il mettre systématiquement des antifongiquesdans la fièvre d’origine inconnue ? Le contre ! Dr S. Alfandari Service de Réanimation et Maladies Infectieuses CH Tourcoing 24 novembre 2005

2. Fièvre au cours des neutropénies • Fréquent • Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles Cullen et al NEJM 2005 • Leucémies/greffe: 70% des patients Bucaneve et al NEJM 05 • Répété • Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 épisodes Cullen et al NEJM 2005 • Leucémies/greffe: 15% des patients Akova et al CID 05 • Rarement documenté • Tumeurs solides: 5-7% Cullen et al NEJM 05 • Leucémies/greffe: 22-39% des infections Bucaneve et al NEJM 05

3. Fièvre au cours des neutropénies • Fièvre microbiologiquement documentée • Documentation microbiologique • Prélèvement de bonne qualité • Fièvre cliniquement documentée • Signes cliniques/d’imagerie évoquant l’atteinte d’un site • Fièvre d’origine inconnue • Autres fièvres • i.e. • Les prélèvements ne poussent pas • L’examen clinique n’oriente pas • L’imagerie est normale

4. Principe du traitement probabiliste • Traitement d’un patient suspect de présenter cliniquement une mycose invasive alors qu’il n’existe aucune confirmation microbiologique, histologique ou sérologique • Soit fièvre d’origine inconnue • Soit fièvre cliniquement documentée

5. Mycoses invasives et neutropénie • Etudes autopsiques • Leucémies et Transplantés Bodey et al EJCMID 1992 • 25% de mycoses invasives (58% candida/30% aspergillose • Cancers solides et hémopathies Kontoyiannis et al CID 2002 • 5,3% candidose viscérale • Etudes de cohorte • Leucémies Guiot et al CID 1994 • 17% des patients - 9% par hospitalisation • Leucémies Nosary et al AJH 2001 • 7,1% aspergillose • Transplantation médullaire Ninin et al CID 2001 • Auto: 0,8% dont 0,6% pendant la neutropénie • Allo: 18% dont 5% pendant la neutropénie • Mini allo Hagen et al CID 2003 • 32% dont 10% pendant la neutropénie

6. Proof of concept • Pizzo et al. AMJ 1982 • 50 patients dont 18 ont de l’AmB-D • Candida • EORTC. AMJ 1989 • 132 patients • 1,5% IFI avec AmB-D • 9% IFI sans AmB-D • Candida

7. Peu d'essais randomisésPas d’essais de bonne qualité • Ampho B (1 mgkg) vs AMB-L (1 et 3 mgkg): 338 pts - ouvert - Prentice, BJH 97 • Ampho B (0.8 mgkg) vs ABLC (4 mgkg): 196 pts - double aveugle - White, CID 98 • AMB-L (3 et 5 mgkg) vs ABLC (5 mgkg): 244 pts - double aveugle - Wingard, CID 00 • AMB-L (3-5 mgkg) vs ABLC (3-5 mgkg): 244 pts - ouvert - Fleming, LL 01 • Fluco (400 mg) vs ampho B (0.5 mgkg): 317 pts - ouvert - Winston, AJM 00 • Itra (40 mg) vs ampho B (1 mgkg): 360 pts - ouvert - Boogaerts, AIM 01 • Ampho B (0.6 mgkg) vs AMB-L (3 mgkg): • 687 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 99 • Vorico (8 mgkg) vs AMB-L (3 mgkg): • 837 pts - ouvert - Walsh, NEJM 02 • Caspo (70/50mg) vs AMB-L (3 mgkg): • 1095 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 04 CF critiques méthodologiques de Walsh 99 et 02 et Boogaerts –Grouinet al, Let Pharmacol 03

8. Grands essais: pb du score composite • Survie 7 jours après introduction de l’antifongique • Apyrexie obtenue pendant la neutropénie • Pas d’arrêt de traitement pour toxicité ou inefficacité • Traitement efficace d’une éventuelle mycose documentée à l’initiation du traitement • Pas d’émergence d’une mycose documentée sous traitement ou dans les 7 jours suivant la fin du traitement

9. Que mesure on ? ? ?

10. Quel (s) critère (s) compte(nt) ? • Survie 7 jours après introduction de l’antifongique • Apyrexie obtenue pendant la neutropénie • Pas d’arrêt de traitement pour toxicité ou inefficacité • Traitement efficace d’une éventuelle mycose documentée à l’initiation du traitement • Pas d’émergence d’une mycose documentée sous traitement ou dans les 7 jours suivant la fin du traitement

11. Echec sur inf. documentée 12% 10% 5% 8% 4% 7% Quel (s) critère (s) compte(nt) ? infections documentée 14% 13% 6% 9% 5% 10%

12. Avantages des antifongiques en probabiliste • Traitement précoce d’une infection fongique éventuelle • Etape supplémentaire dans la stratégie thérapeutique du neutropénique fébrile • On agit ! • Anxiolyse ??

13. Inconvénients des antifongiques en probabiliste • On traite 90% des patients pour rien • Toxicité • Ampho B: néphrotoxicité et réactions à la perfusion • Vorico: interférences médicamenteuses et troubles visuels • Caspo: hépatotoxicité • Coût

14. Alternatives au traitement probabiliste • Ne rien faire • Neutropénies de courte durée • Prophylaxie • Allogreffe • Traitement précoce • De l’infection • Pas de la fièvre !

15. Stratégies de traitement précoce Maertens et al CID 2005 • Antifongique débuté si: • >= 2 antigénémies aspergillaire • DO >= 0.5 Ou • Scanner évocateur ET culture ou histo positive • Pas d’antifongique • Signes cliniques • Nouveaux infiltrats pulmonaires • Fièvre

16. Stratégies de traitement précoce Maertens et al CID 2005

17. Stratégies de traitement précoce Maertens et al CID 2005 • Stratégie • 88 patients pour 136 cures • 117 épisodes fébriles • 30 avec fièvre persistante • 28 avec rechute fébrile sous ATB dont 11 sans étiologie • 41 répondent aux critères d’antifongique empirique • 9 ont >= 2 antigénémies et sont traités • Economie de 32 traitements (soit 35% à 8% des patients) • 10 épisodes non fébrile ou fébriles avec un autre diagnostic • ont >= 2 antigénémies et sont traités • Au total: 19 épisodes sont traités • Résultats: • Survie globale: 81,9% • Patients traités: Survie à S12: 63,1% • Patients non traités • 1 mycose invasive (zygomycose) détectée à l’autopsie • 2 candidémies diagnostiquées sur hémocultures puis traitées

18. CHU Dijon Coût des antifongiques

19. Faut-il mettre systématiquement des antifongiquesdans la fièvre d’origine inconnue ? • Non • Pas pour les neutropénies de courte durée • Non • Pas avant au moins 5 jours d’antibiothérapie • Non, si on se donne les moyens de faire un diagnostic précoce • Tests sanguins: hémocs si T°, Ag aspergillaire 2-3/sem • Scanner thoracique si T° ou 2 Ag + • Un LBA si anomalie au scanner • Non • Si le surcoût n’apporte pas de bénéfice quantifiable