DOENÇA DE PARKINSON Diagnóstico e Tratamento

1. DOENÇA DE PARKINSONDiagnóstico e Tratamento Dra. Cristiane Franklin Rocha Prof. Col. Neurologia F.C.M.M.G Neurologista - Hospital SEMPER - BH

2. DOENÇA DE PARKINSON • “An Essay on the Shaking Palsy” (Um ensaio sobre a Paralisia Trêmula) - James Parkinson, médico e paleontologista - 1817 Londres, Inglaterra. • Relato de 6 casos, sexo masculino, entre 50 e 72 anos: • 3 foram examinados • 2 encontrados casualmente na rua • 1 apenas observado à distância

3. Um ensaio sobre a Paralisia AgitanteLondres, 1817 • “Enfermidade caracterizada pela presença de movimentos tremulantes involuntários, diminuição da forçamuscular, tendência à inclinação do tronco para frente e alteração da marcha. Os sentidos e o intelecto são preservados.” James Parkinson

4. Jean-Martin Charcot França, 1877 • Neurologista francês, pai da Neurologia. • Destacou o tremor como manifestação cardinal e inicial da doença e ressaltou sua presença no repouso unilateral, afetando o membro superior. • Distinguiu duas formas: “Tremulante”e “Rígido-acinética”. • Micrografia. • Relatou a presença de demência em alguns casos. • Pioneiro em propor, em 1877, o tratamento da doença com a Hioscinamina, uma substância de efeito anticolinérgico.

5. Micrografia

6. Doença de Parkinson Epidemiologia • Geral//, pctes. > 50 anos. Antes de 20 anos é rara (Parkinson Juvenil). Mais comum em homens. • Prevalência = 1 a 3 % da população > 65anos. • Incidência = 20 por 100.000 habitantes/ano. • Risco de desenvolver a doença = 1 em 40. • Maior prevalência = América do Norte e Europa • Mais comum em caucasianos (?). • Associações com vida rural, ingestão de água de poço, cultivo de vegetais, exposição a polpa de madeira e pesticidas (???).

7. Anatomia Básica da D.P. • A habilidade em produzir movimento depende de um circuito motor complexo que envolve a subst. negra, os gânglios da base, núcleo subtalâmico, tálamo e o córtex cerebelar. Dopamina é o pp neurotransmissor desse circuito. • Na DP a produção de Dopamina está reduzida. • Há degeneração dos neurônios contendo Melanina (dopaminérgicos) no tronco encefálico, principalmen- te, na sustância negra e no locus ceruleus. • Sintomas aparecem quando a subst. negra já perdeu 60% dos neurônios dopaminérgicos e o conteúdo de Dopamina é 80% inferior ao normal.

8. Anatomia Básica da D.P.Neuropatologia • Os neurônios sobreviventes, na substância negra e no locus ceruleus, contêm inclusões citoplasmáticas eosinofílicas conhecidas como Corpos de Lewy - a característica patológica da doença.

9. ETIOLOGIA DA DOENÇA DE PARKINSON • Genética ? • Toxinas exógenas ? • Toxinas endógenas ? • Estresse oxidativo ? I D I O P Á T I C A

10. SINAIS E SINTOMAS DA DOENÇA DE PARKINSON • Tremor em repouso • Rigidez • Bradicinesia - Hipocinesia • Postura fletida • Perda dos reflexos posturais • Fenômeno de parada = “freezing”

11. TREMOR70% casos • Pode estar presente em um ou mais membros. • É comum nos lábios, queixo e língua. • Geralmente, assimétrico. 4 a 5 ciclos/segundo • Ocorre, tipicamente, quando o membro está em repouso. Desaparece à ação, ressurgindo quando os membros mantêm uma postura. Aumenta ao andar. • “Contar moedas” ou “enrolar pílulas” = flexão /exten- são dos dedos ou do pulso. • Amplitude aumenta em períodos de estresse ou quando pede-se ao paciente que realize alguma tarefa cognitiva • Desaparece durante o sono.

12. RIGIDEZ • Aumento do tônus muscular quando o examinador move os membros, o pescoço ou o tronco do paciente (movimentos passivos). • A rigidez é igual em todas as direções. • Fenômeno da roda denteada (catraca). • A rigidez do membro passivoaumentaquando outro membro é envolvido em um movimento ativo voluntário.

13. RIGIDEZ • Aumento do tônus muscular quando o examinador move os membros, o pescoço ou o tronco do paciente (movimentos passivos). • A rigidez é igual em todas as direções. • Fenômeno da roda denteada (catraca). • A rigidez do membro passivoaumentaquando outro membro é envolvido em um movimento ativo voluntário.

14. BRADICINESIA • Lentidão de movimentos, dificuldade em iniciar movimentos e perda de movimentos automáticos. • A face perde a expressão espontânea = Facies emmáscara ou hipomimia ou facies congelada - não traduz o estado emocional do paciente. • Diminuição do piscar. Facies em pomada. • Diminuição da movimentação espontânea = perda da gesticulação, tendência a ficar sentado, imóvel. • Rigidez cérea (como se fosse de cera). • A voz torna-se baixa (hipofonia), com um tom monótono.

15. BRADICINESIA • A bradicinesia da mão dominante leva a uma escrita lenta e com letra pequena (micrografia), dificuldade em fazer barba, escovar dentes, pentear o cabelo, abotoar roupas, maquiar, etc. • O andar é lento, com passos mais curtos e tendência a arrastar os pés. O balanço dos braços diminui. • Bradicinesia do tronco = Dificuldade em levantar-se de uma cadeira baixa, sair de automóveis e virar-se na cama. A bradicinesia é interpretada, erroneamente, pelos pacientes como fraqueza.

16. BRADICINESIA • A saliva escorre pelos cantos da boca devido à incapacidade para deglutir. ( Não há produção excessiva de saliva). • A deglutição pode alterar-se com o avanço da doença . Engasgos e aspirações são preocupações freqüentes. • Dissinergia óculo-cefálica = O doente ao dirigir os olhos para um determinado lado não acompanha com a cabeça o movimento dos olhos. É a característica mais limitante da doença.

17. POSTURA FLETIDA • A rigidez parkinsoniana confere ao doente uma atitude característica: Cabeça em ligeira flexão, tronco ligeiramente inclinado para frente, flexão moderada da perna sobre a coxa e do antebraço sobre o braço. • Ao deambular o doente parece um bloco, com o tronco inclinado para frente, como que à procura do seu centro de gravidade.

18. Cabeça em ligeira flexão, tronco inclinado para frente.

19. PERDA DOS REFLEXOS POSTURAIS • Teste do puxão. • O paciente desaba sobre uma cadeira ao tentar sentar-se (sentar-se em bloco). • Marcha festinante = o paciente anda mais e mais rapidamente, tentando mover os pés para frente para ficar sob o centro de gravidade do corpo em flexão e assim evitar quedas. • A perda dos reflexos posturais leva a quedas e, finalmente, à incapacidade de ficar de pé, sem auxílio.

20. FENÔMENO DE PARADA(BLOQUEIO MOTOR) Freezing • Incapacidade transitória na execução de movimentos ativos. • Mais comum nas pernas. Os pés parecem grudados ao solo e então, subitamente se desprendem, possibilitando caminhar novamente. • A parada ocorre subitamente, durando no máximo alguns segundos, de cada vez. • Ocorre, tipicamente, quando o paciente começa a andar (hesitação de partida), tenta virar-se ao caminhar ou aproxima-se de um destino (hesitação de alvo).

21. Como é feito o diagnóstico da D.P ? • Anamnese + exame neurológico. • Assimetria no início dos sintomas. • Presença de tremor de repouso. • Boa resposta à terapia dopaminérgica. • Não há exames de sangue que façam o diagnóstico. Rotina: Ceruloplasmina, cobre urinário, T4 e TSH. • TC de crânio e RNM de encéfalo, nada revelam de anormal.

22. Como é feito o diagnóstico da D.P. ? • PET Scan ( Tomografia por emissão de positron com flurodopa) • Índice útil da função dopaminérgica do corpo estriado. • Cara e de acesso restrito. • SPECT (Tomografia computadorizada com emissão de fóton único, que utiliza radio- isótopos que ligam-se ao transportador da Dopamina nos terminais nigroestriatais).

23. Como é feito o diagnóstico da D.P. ? • POSSÍVEL = Se uma das características estiver presente: Tremor, rigidez ou bradicinesia. • PROVÁVEL= Se duas das características estiverem presentes (tremor, rigidez, bradicinesia ou instabili - dade postural) ou se uma delas for assimétrica. • DEFINITIVO = Se três das características estiverem presentes, ou se duas das características estiverem presentes, sendo que uma delas apresente-se assime-tricamente. As causas de Parkinsonismo têm de ser excluídas antes de se fazer o diagnóstico da DP

24. DIAGNÓSTICO DIFERENCIALTremor Essencial ou Familiar • É o distúrbio mais comum// confundido com DP. • Tremor postural das extremidades superiores que não é causado por agentes farmacológicos. • Geralmente, aparece em pacientes acima de 40 anos. • Transmissão autossômica dominante, embora alguns pacientes não tenham histórico familiar de tremor. • O tremor é predominante// postural, com um componente cinético (teste índex-nariz). • A freqüência é mais alta que na DP ( 4 a 12 HZ) • Relativamente simétrico.

25. DIAGNÓSTICO DIFERENCIALTremor Essencial ou Familiar • Melhor notado com os braços estirados. • Movimento de flexão-extensão ou pronação- supina-ção das mãos. • Piora lentamente com o passar do tempo. • Estresse pode aumentar a amplitude do tremor. • A ingestão de álcool pode, temporariamente, aliviá-lo. • O tremor essencial, habitualmente, atinge o segmento cefálico e a voz, enquanto na DP, caracteristicamente, o tremor ocorre na língua, mandíbulas e lábios.

26. Tremor essencial de cabeça

27. DIAGNÓSTICO DIFERENCIALTremor Essencial ou Familiar • Não há rigidez, nem bradicinesia associada. • Interfere em funções como escrever ou alimentar-se. A escrita à mão é grande, irregular e trêmula, em notável contraste com a micrografia da DP. • 80% casos têm boa resposta clínica ao uso de Propranolol (até 240 mg/dia) ou Primidona ( 50 mg/dia)

28. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

29. DIAGNÓSTICO DIFERENCIALTremor Essencial ou Familiar Faça os mesmos desenhos:

30. Diagnóstico Diferencial da D.P.Parkinsonismo • Grupo de distúrbios com características clínicas semelhantes à DP ( tremor, rigidez e / ou bradicinesia), mas de etiologia diferente da DP. • Quase sempre os sinais e sintomas são simétricos. • Raramente o tremor aparece em repouso. • Geralmente, não há resposta à Levodopa . (Exceções: Intoxicação por reserpina, pós-encefalítico, atrofia olivo-ponto-cerebelar, etc)

31. Neurolépticos Antieméticos (Metroclopramida é a causa mais comum) Reserpina Tetrabenazina Alfametildopa Lítio Antidepressivos tricíclicos Antivertiginosos Ácido valpróico (tremor) Anti-epilépticos (sinais cerebelares) Aguardar 6 meses sem a medicação antes de definir o diagnóstico de Doença de Parkinson. DIAGNÓSTICO DIFERENCIALParkinsonismo medicamentoso

32. DIAGNÓSTICO DIFERENCIALParkinsonismo induzido por toxinas • Manganês • Metanol • Etanol • MTPT (derivado sintético da heroína) • Chumbo (saturnismo)

33. DIAGNÓSTICO DIFERENCIALInfecções • HIV • Tuberculose • Sífilis • Parkinsonismo pós-encefalítico (Forma epidêmica de “Encefalite Letárgica” ou “Doença de von Economo” - 1919 a 1926.

34. DIAGNÓSTICO DIFERENCIALTraumatismo Craniano • Lutadores de boxe podem desenvolver a síndrome demência + parkinsonismo + sinais piramidais e cerebelares. “Demência pugilística” • Concussões múltiplas podem causar Lesão Axonal Difusa secundárias às forças de aceleração-desaceleração.

35. DIAGNÓSTICO DIFERENCIALHidrocefalia de Pressão Normal(Sind. Hakin-Adams) • Alterações cognitivas, demência. • Distúrbios de marcha passos curtos e arrastando os pés, perda dos reflexos posturais e, às vezes, fenômeno de parada) • Incontinência urinária • Tremor é raro.

36. DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDoença de Wilson • Mal funcionamento do metabolismo do cobre, com herança autossômica recessiva. • Acomete crianças, adolescentes e adultos jovens. Raríssimo, após os 40 anos. • Baixos níveis de ceruloplasmina e aumento da concentração de cobre no fígado e na urina. • Anel de Kayser - Fleischer • Tremor (“bater asas”) + disartria + rigidez + bradicinesia + distonia + distúrbios psíquicos.

37. DIAGNÓSTICO DIFERENCIALParkinsonismo Vascular • Pacientes acometidos por infartos cerebrais múltiplos podem vir a sofrer uma progressão paulatina dos sintomas. • Acinesia e rigidez, sem tremor. • Só apresentam parkinsonismo quando estão em pé, andando. Sentados / deitados = motricidade normal. • Evidências clínicas de um AVC. • Uma TCC ou RNM encéfalo deve ser solicitada para a confirmação da doença.

38. TRATAMENTO DA D.P. • Visa o controle dos sintomas, porque nenhum tratamento farmacológico ou cirúrgico impede a progressão da doença. • A doença evolui de forma lenta. Demência pode ocorrer após longos anos. • Maioria se dá bem com a medicação por 4 a 6 anos. • Muitos desenvolvem sério distúrbio de equilíbrio entre 10 e 12 anos de doença. • A Levodopa é o tratamento gold standard ( É um precursor da Dopamina ; aumenta a concentração de Dopamina na corpo estriado).

39. OPÇÕES TERAPÊUTICASTerapias Neuroprotetoras • Retardam a degeneração neuronal, tornando mais lenta a progressão da doença. • Selegilina(Niar®, Jumexil®, Deprilan®) = IMAO, inibe o metabolismo oxidativo da Levodopa e pode reduzir o estresse oxidativo e a formação de radicais livres. • Novos medicamentos estão avaliados - DATATOP: ( Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism ) • vitamina E ???

40. OPÇÕES TERAPÊUTICASTerapia SintomáticaI.M.A.O. • Inibidores da Monoamino Oxidase ( MAO = Responsável pelo catabolismo da Dopamina, no cérebro) • Selegilina (Niar®) 5 mg 2x/dia • Efeito dura 3 a 4 meses após interrupção da droga. • Retarda a terapia com Levodopa - cerca de 9 meses. • Efeito sintomático fraco.

41. OPÇÕES TERAPÊUTICASTerapia SintomáticaI.M.A.O. Medicamentos que devem ser evitados com os IMAO: • Inibidores da recaptação de serotonina (Citalopram, Fluoxetina, Paroxetina e Sertralina) • Antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos (maproptilina) • Meperidina • Opiáceos • Dextrometorfano (Silencium®) • Triptofano (Forten® ) SÍNDROME SEROTONINÉRGICA:Confusão, agitação, rigidez, hiperreflexia, tremores, mioclonias, febre, náuseas, diarréia, coma, rabdomiólise e morte .

42. OPÇÕES TERAPÊUTICASTerapia Sintomática - Levodopa • Eficaz na redução da bradicinesia e da rigidez. • Efeito altamente variável sobre o tremor. • Metabolismo oxidativo da Dopamina pode formar radicais livres  degeneração neuronal acelerada. • Complicações a longo prazo (4 a 8 anos) em 50% dos casos: • Flutuações motoras (deterioração fim de dose = degeneração neuronal diminui a capacidade de armazenar dopamina derivada da levodopa ) “On e off” • Discinesias (movimentos anormais involuntários)

43. OPÇÕES TERAPÊUTICASTerapia SintomáticaLevodopa • Precursor da Dopamina = muitas náuseas e vômitos. • A administração concomitante de Inibidores deDecarboxilase Periférica (Carbidopa ou Benzerazida), reduz a decomposição periférica de Levodopa e permite que mais Levodopa cruze a barreira hematoencefálica  Diminui a incidência de náuseas e vômitos. • Levodopa/carbidopa(Sinemet®, Cronomet®) • Levodopa/benzerazida (Prolopa®, Parkidopa®) • Iniciar 1/4 comp 2x/dia e aumentar a cada semana.

44. OPÇÕES TERAPÊUTICASTerapia SintomáticaDomperidona • Antidopaminérgico periférico = Antagonista dos receptores dopaminérgicos, que não penetra no SNC. • É usado para evitar as náuseas da Levodopa e dos agonistas da Dopamina • Domperidona = Motilium®

45. OPÇÕES TERAPÊUTICASTerapia Sintomática Agonistas da Dopamina caros • Estimulam diretamente os receptores pós-sinápticos da Dopamina no corpo estriado. • Benefícios sintomáticos como monoterapia no início da doença ou como coadjuvante da Levodopa. • Torna-se ineficaz como monoterapia dentro de, no máximo, 3 anos deve-se adicionar Levodopa. • Bromocriptina (Parlodel®) - 2,5 mg a 40 mg/dia • Pergolida (Celance®, Pergolide®) - 0,25 mg 3x/dia • Pramipexol(Sifrol®) -0,25mg a 4,5 mg/dia

46. OPÇÕES TERAPÊUTICASTerapia Sintomática As medicações dopaminérgicas ( preparações comLevodopae Agonistas da Dopamina) não devem ser interrompidas abruptamente. SÍNDROME NEUROLÉPTICA MALIGNA

47. OPÇÕES TERAPÊUTICASTerapia SintomáticaLiberador de Dopamina • Antiviral - demonstrou melhorar sintomas da DP em pctes. tratados para gripe asiática, na década de 60. • Aumenta a liberação de Dopamina ( bloqueia a recaptação de Dopamina nos terminais pré-sinápticos). • Nas fases iniciais é eficaz em 2/3 pctes. • Benefício aparece em 2 dias. Comum: Livedo reticular • Adia o uso da Levodopa ou age como adjuvante. • Amantadina (Mantidan®) - 100 mg , 2 x/dia • Contra-indicada nas doenças renais (excr. urinária)

48. OPÇÕES TERAPÊUTICASTerapias SintomáticasAnticolinérgicos • São eficazes na redução dos tremores. • Mínimos benefícios para rigidez e bradicinesia. • Uso limitado pelos efeitos colaterais = Confusão mental, alucinações, retenção urinária e taquicardia • Contra-indicações: Glaucoma e hipertrofia prostática • Efeitos colaterais : Secura na boca, constipação e borramento visual. • Triexifenidil= Artane®- 2 a 8 mg/dia • Biperideno = Akineton® - 2 mg, 3 a 4 x/dia

49. OPÇÕES TERAPÊUTICASTerapia SintomáticaInibidores da C.O.M.T. • COMT = Catecol-O-metiltransferase = Uma das principais enzimas responsáveis pelo metabolismo da Levodopa e da Dopamina. • Inibem o metabolismo periférico da Levodopa, aumentando sua disponibilidade central. • Efeito colateral tardio (4 a 12 semanas) = diarréia • Risco de lesão hepática (10 a 100 vezes maior) • Entacapone = Contam® • Tolcapone = Tasmar® Muito caros

50. OPÇÕES TERAPÊUTICASTerapia RestauradoraTransplante Fetal • Visam substituir os neurônios perdidos = Implante de tecido embrionário. • Células geneticamente criadas, células dopaminérgicas de animais e células de outras partes do corpo estão sendo desenvolvidas para transplante, com possíveis efeitos restauradores. • São cirurgias experimentais. Futuro