I sistemi di controllo della fame e della sazietà

1. I sistemi di controllo della fame e della sazietà

2. Semantica dell’alimentazione • Appetito • desiderio* di (quel) cibo; piacevole. • Fame • bisogno di ( qualsiasi) cibo; poco piacevole. • Pienezza • fine del bisogno di cibo. Nel contesto del pasto. • Sazietà. • mancanza di fame. Prolungata; dopo il pasto. * Mediato da fattori non energetici

3. Mediazione Sensoriale Post-ingestione Cognitiva Centrale Post-assorbimento Metabolica CIBO precoce tardivo Pienezza Sazietà

4. APO = Area PreOttica LH = Lateral Hypothalamus DMN = DorsoMedial Nucleus PFH = PeriFornicolal Hypothalamus VMH = VentroMedial Hypothalamus ARC = Arcuatus Nucleus PVN = ParaVentricular Nucleus APO LH DMH PFH VMH Regioni cerebrali nelle quali vengono integrati i segnali di controllo del consumo di cibo ARC PVN

5. IMMMAGINI DI ATTIVAZIONE CEREBRALE IN RISPOSTA ALLAFAME(blu) E ALLA SAZIETA’ (giallo) Tataranni et al, 1999

6. Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell’alimentazione • Ormoni • Citochine • Neuropeptidi • Nutrienti ematici • Neurotrasmettitori

7. Ormoni Glucocorticoidi Aldosterone Estrogeni Insulina Cholecistokinina GLP-1 PYY Grelina Citochine Leptina Resistina Adiponectina IL-6 TNF-alfa Neuropeptidi Neuropeptide Y Grelina Galanina Opioidi Endocannabinoidi GHRH CRH MCH Orexina CART AGRP POMC OXM Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell’alimentazione

8. Nutrienti ematici Glucosio Acidi grassi Aminoacidi Lattato Corpi chetonici Neurotrasmettitori Noradrenalina Dopamina Serotonina GABA NO Nutrienti e neurotrasmettitori capaci di regolare l’alimentazione

9. SEGNALI ORESSIGENI • NPY (Neuropeptide Y) • ART/AgRP • MCH (Melanin Concentrating Hormone) • Endocannabinoidi • Anandamide • Oppioidi endogeni • b-Endorfine • Dinorfine • Encefaline • Grelina

10. SEGNALI ORESSIGENI • NPY (Neuropeptide Y) • ART/AgRP • MCH (Melanin Concentrating Hormone) • Endocannabinoidi • Anandamide • Oppioidi endogeni • b-Endorfine • Dinorfine • Encefaline • Grelina • Galanina

11. NPY (Neuropeptide Y) • E’ sintetizzato prevalentemente nel ARC • Proietta afferenze a PVN, DMN e LH • E’ il più importante attivatore di consumo di cibo; risponde sia la digiuno che alla restrizione calorica • Stimola la produzione di altri segnali oressigeni, quali le ß-endorfine • E’ co-espresso con AgRP

12. Nucleo Paraventricolare (PVN) Nucleo Arcuato (ARC) POMC cells a-MSH MC3-4R Leptina AgRP NPY • CART • GLP1 ß-endorfine • Digiuno • Grelina • Steroidi (Test, Estr, Cort) • Ritmo circadiano CB-1

13. Effetto della i.c.v. di NPY sull’utilizzazione insulino-mediata di glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo di ratti obesi Controlli 45 40 Dopo NPY 35 ** 30 ng*mg-1*min-1 25 ** 20 15 10 5 0 R. Gast WATi Vettor, 1996

14. La somministrazione i.c.v. di NPY in ratti normali determina una situazione metabolica che è simile a quella osservata nella fase dinamica dell’obesità genetica di modelli animali ed è similare a quanto osservato nella sindrome metabolica umana.

15. Caratteristiche fenotipiche di ratti normali (OB/OB), obesi (ob/ob), ed obesi NPY -/- ob/ob ob/ob NPY -/- OB/OB

16. SEGNALI ORESSIGENI • NPY (Neuropeptide Y) • ART/AgRP • MCH (Melanin Concentrating Hormone) • Endocannabinoidi • Anandamide • Oppioidi endogeni • b-Endorfine • Dinorfine • Encefaline • Grelina

17. MCH (Melanin Concentrating Hormone) • E’ sintetizzato nell’ipotalamo laterale • Proietta afferenze a molte aree ipotalamiche • Attiva il consumo di cibo, rispondendo al digiuno, indipendentemente dal NPY • La sua azione è potenziata dal NPY e dagli Endocannabinoidi

18. LH - Ipotalamo laterale PVN (Nucleo Paraventricolare ) ARC (Nucleo Arcuato ) MCH CB-1 POMC cells • Digiuno • EC • NPY a-MSH MC3 MC4 Leptina AgRP NPY • CART • GLP1 ß-endorfine • Digiuno • Grelina • Steroidi (Test, Estr, Cort) • Ritmo circadiano CB-1

19. L’ormone MCH è un mediatore critico del fenotipo leptino-carente Segal-Lieberman et al, 2003

20. SEGNALI ORESSIGENI • NPY (Neuropeptide Y) • ART/AgRP • MCH (Melanin Concentrating Hormone) • Endocannabinoidi • Anandamide • Oppioidi endogeni • b-Endorfine • Dinorfine • Encefaline • Grelina

21. Endocannabinoidi (Anandamide) • Sono prodotti in molte aree del SNC, dove i suoi recettori (specie CB-1) sono ubiquitari • I CB-1 sono attivati da numerosi neuropeptidi, specie NPY e b-Endorfine • Facilitano il consumo di cibo, rispondendo al digiuno, indipendentemente dal NPY • La loro azione è potenziata dal NPY e dalle b-Endorfine ed inibita dalla leptina • La loro azione è simile a quella del D9-THC

22. obese db/db mice lean controls Hypothalamic levels of arachinodoyl ethanolamina (anandamide: AEA), 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) and palmitoyl ethanolamide (PEA) Di Marzo et al, 2001

23. Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake VINCENZO DI MARZO*, SRAVAN K. GOPARAJU†, LEI WANG†‡, JIE LIU†‡, SÁNDOR BÁTKAI†‡, ZOLTÁN JÁRAI†, FILOMENA FEZZA*, GRANT I. MIURA§, RICHARD D. PALMITER§, TAKAYUKI SUGIURA & GEORGE KUNOS†‡ Nature410, 822 - 825 (2001)

24. Hypothalamic levels of anandamide and 2-arachidonoyl glycerol 250 µg leptin 125 µg leptin 125 µg leptin 250 µg leptin Di Marzo et a, 2001

25. Cota et al, 2003

26. Effect of SR141716A (CB1-inibhitor) on food intake in non-fasted db/db mice. Vehicle food intake (gr x mouse) SR141716A 2 3 hours Di Marzo et al, 2001

27. Gli endocannabinoidi sembrano avere un ruolo nei processi che amplificano la motivazione al consumo di cibi palatabili, aumentando gradualmente nell’intervallo tra i pasti, sino a raggiungere un livello critico quando scatta la necessità di cibo. Cota et al, 2003

28. SEGNALI ORESSIGENI • NPY (Neuropeptide Y) • ART/AgRP • MCH (Melanin Concentrating Hormone) • Endocannabinoidi • Anandamide • Oppioidi endogeni • b-Endorfine • Dinorfine • Encefaline • Grelina

29. Oppioidi endogeni (b-Endorfine) • Sono prodotti in molte regioni cerebrali, ma soprattutto nel PVN • Proiettano afferenze a molte aree ipotalamiche e alla corteccia • Facilitano il consumo di cibo, rispondendo al digiuno, su stimolo del NPY e dell’AgRP • La loro azione potenzia quella degli Endocannabinoidi

30. LH - Ipotalamo laterale PVN (Nucleo Paraventricolare ) ARC (Nucleo Arcuato ) MCH CB-1 POMC cells • Digiuno • EC • NPY a-MSH MC3 MC4 Leptina AgRP NPY • CART • GLP1 ß-endorfine • Digiuno • Grelina • Steroidi (Test, Estr, Cort) • Ritmo circadiano CB-1

31. SEGNALI ORESSIGENI • NPY (Neuropeptide Y) • ART/AgRP • MCH (Melanin Concentrating Hormone) • Endocannabinoidi • Anandamide • Oppioidi endogeni • b-Endorfine • Dinorfine • Encefaline • Grelina

32. Segnali periferici afferenti al SNC al fine di regolare il consumo di cibo

33. Ruolo della grelina nella regolazione centrale dell’alimentazione MASAMITSU NAKAZATO et al , Nature 409, 194 - 198 (2001);

34. Oxintomodulin suppress appetite and reduces food intake in humans (Cohen et al, 2003). Brain Food Intake OXM Gut Ghrelin Gut (post postprandially)

35. Livelli (%) di grelina in alcuni disturbi dell’alimentazione Grelina (%) Tanaka et al, 2003

36. Effetto della somministrazione icv di un antagonista NPY (D-Tyr27, 36, D-Thr32) o di un antagonista GHRH (MZ-4-71) sulla stimolazione al consumo di cibo da parte della Grelina 3,5 3 2,5 * 2 Consumo di cibo (g) 1,5 1 0,5 0 Controlli Grelina Grelina + ant NPY Grelina + ant GHRH Bagnasco et al, 2003

37. Livelli e secrezione gastrica del mRNA della grelina nel ratto Digiuno Post-prandiali * * Lee et al, 2002 (modified)

38. FAME + + NPY PASTO Leptina IRI Glicemia Distensione gastrica OBESITA’ BMI leptina + - - GRELINA ANORESSIA NERVOSA + DIGIUNO Glicemia IRI Leptina + - + - ETA’ Svuotamento gastrico Citokine IL 1-ß (Cachetizzanti) Fame

39. SEGNALI ANORESSIGENI • Leptina • Insulina • Peptide YY (PYY) • CCK (Colecistochinina) • CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript) • Pro-opiomelacortina (POMC) • a-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone) • Corticotropin Releasing Hormone (CRH) • Urocortina