Apresentação:Rodrigo Coelho Moreira R3 - Terapia Intensiva Pediátrica

1. Controle glicêmico rigoroso com insulina em bebês prematuros hiperglicêmicos: um estudo controlado aleatório Apresentação:Rodrigo Coelho Moreira R3 - Terapia Intensiva Pediátrica Orientadora: Fabiana Márcia de Alcântara Morais, Paulo R. Margotto Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF www.paulomargotto.com.br Brasília, 13/7/2012

2. O que é conhecido sobre este assunto A insulina é comumente usada para tratar a hiperglicemia neonatal, mas há poucos dados para apoiar o seu uso. Controle glicêmico rigoroso com insulina melhora o resultado em pacientes diabéticos, mas não se sabe se que é eficaz nos pré-termos hiperglicêmicos

3. OBJETIVO • Verificar se o controle rigoroso da glicemia com insulina melhora o crescimento de prematuros com hiperglicemia. • Desvendar a respeito de qual é o melhor tratamento para hiperglicemia neonatal.

4. MÉTODOS • Estudo randomizado, controlado e não-cego realizado no período de julho de 2005 a outubro de 2008; em uma unidade neonatal de um hospital da Nova Zelândia (Hospital National Woman’s Health em Auckland). • Critérios de inclusão : • RN < 30 semanas ou < 1500g + hiperglicemia (duas concentrações de glicose sérica > 8,5 mmol/L, em um intervalo mínimo de 4h) • Obs: 1 mmol = 18mg/dL

5. MÉTODOS • Randomização: • Foi gerada independentemente pelo computador, estratificada em blocos aleatórios (grupo “rigoroso” e grupo “controle”). • Procedimentos: • Grupo “Rigoroso”: começaram a receber insulina imediatamente a 0,05 U/Kg/h e a taxa de infusão foi titulada para manter a glicemia sérica entre 72 e 108 mg/dL. • Grupo “Controle”: *glicemia plasmática > 180 mg/dL *glicosúria persistente > 2 ++ * > 72h de vida *sem estresse agudo usado insulina somente se

6. MÉTODOS • Avaliou-se: • Hipertrofia do miocárdio, • Perímetro cefálico (PC), • Comprimento da parte inferior da perna e • Peso. • Colheu-se sangue para a análise da concentração do cortisol no plasma, insulina e IGF-1 (no dia inicial, 7-14 após e ao completar idade pós-concepção (IGpc) de 36 semanas). • Iniciou nutrição parenteral total (NPT) no primeiro dia de nascimento e dieta enteral mínima até o segundo dia de vida.

7. MÉTODOS • Tamanho da amostra: • Foi estimado (baseado em dados anteriores) que precisavam-se de 44 crianças em cada grupo para detectar uma diferença de 5% entre os grupos na taxa de crescimento desde o nascimento até a 36ª semana com poder de 80% e nível de 5% de significância.

8. MÉTODOS • Análise estatística: • Dados paramétricos  Teste t • Dados não-paramétricos  Teste U de Mann-Whitney • Dados categóricos  Teste Qui-quadrado • Ajustaram-se os dados de mortalidade, morbidade e crescimento pelo peso ao nascer por regressão logística.

9. RESULTADOS Oitenta e oito crianças foram distribuídas aleatoriamente.

10. RESULTADOS Não houve diferença entre os dois grupos com exceção do peso e PC (dados iniciais).

11. Todos os bebês do grupo “rigoroso” (exceto 1, por violação do protocolo) e dois terços das crianças do grupo controle foram tratados com insulina. Os níveis plasmáticos de IGF-1 aumentaram ao longo do tempo enquanto os níveis de insulina diminuíram.

12. Não houve diferença na espessura do miocárdio entre os grupos .

13. Grupo “rigoroso”: a taxa de crescimento da parte inferior da perna (desde a randomização até 36 semanas) foi menor (8%); mas o ganho de peso (4%) e crescimento do PC foram maiores.

14. RESULTADOS • Com 36 semanas de IGpc não havia diferença entre os grupos em peso, comprimento ou PC (tabela 3). • No entanto, a diminuição do escore Z para o PC desde o nascimento até 36 semanas foi de 0,5 desvio padrão menor no grupo “rigoroso”. • Grupo “Rigoroso”: • Maior risco de hipoglicemia (2:1). • Maior risco de hipoglicemia recorrente (tabela 3).

15. Resultados

16. Mortalidade ou morbidade neonatal: • Não houve diferenças significativas. Ingestão nutricional e tempo para nutrição enteral plena: • Não houve diferença entre os grupos.

17. DISCUSSÃO • Este é o primeiro estudo randomizado de controle glicêmico rigoroso com insulina em recém-nascidos prematuros hiperglicêmicos. • Os autores relataram que um controle glicêmico rigoroso é alcançável, com um controle minucioso da dose de insulina. • No entanto, isso resultou em maior risco de hipoglicemia. • Embora tenha havido um maior ganho de peso e maior crescimento do PC, houve redução do crescimento linear; sugerindo um aumento em massa de gordura ao invés de massa magra (isso é PREOCUPANTE*!). *prematuros > proporção de tecido adiposo intra-abdominalresistência à insulina na infância aumento do risco cardiovascular

18. DISCUSSÃO • Neste estudo, a ingestão nutricional foi semelhante nos dois grupos. Porém, crianças do grupo rigoroso (tratadas com insulina) tiveram uma maior taxa de ganho de peso . • essas crianças apresentaram menos glicosúria e podem, por isso, ter retido uma proporção maior dos carboidratos disponíveis. • O controle glicêmico rigoroso não alterou a espessura da parede do septo interventricular ou ventricular, diferente do que ocorre em RN de diabéticas (estes apresentam hipertrofia interventricular e ventricular como evidenciadas em ecocardiograma intra-útero). Nesta situação é provável que se relacione com hiperglicemia e hiperinsulinemia fetais ( a severidade da hipertrofia relaciona-se com o grau de controle da glicemia materna)

19. DISCUSSÃO Sobre perímetro cefálico e neurodesenvolvimento • Há relato da associação entre hiperglicemia nas primeiras 24h e um volume reduzido da substância branca cerebral (vistos na ressonância magnética) com aumento do risco de atraso do desenvolvimento neurológico. • Grupo “rigoroso”: > crescimento do PC. Há forte associação entre crescimento da cabeça e volume cerebral e maior crescimento da cabeça associa-se com melhor neurodesenvolvimento.

20. Sobre perímetro cefálico e neurodesenvolvimento No entanto: o aumento do PC no grupo “rigoroso” pode ter sido secundário ao aumento de gordura subcutânea e o melhor neurodesenvolvimento destes crianças tem que ser contrabalanceado com o pior neurodesenvolvimento ocasionado pela hipoglicemia (que ocorreu mais neste grupo). Além disso, mais hipoglicemia neonatal induzida por insulina pode ser mais prejudicial que a hipoglicemia secundária a baixa disponibilidade do substrato, porque a insulina também afeta o metabolismo da gordura e proteína, impedindo produção alternativa combustíveis cerebrais. DISCUSSÃO

21. DISCUSSÃO • Um estudo randomizado anterior, no qual era feito terapia eletiva com insulina na primeira semana após o nascimento em prematuros que não estavam hiperglicêmicos, resultou em um aumento na incidência de hipoglicemia e mortalidade; apesar da diminuição da incidência de hiperglicemia. • Tanto nesse estudo citado acima quanto no estudo atual, não encontraram benefícios da terapêutica com insulina. O resultados destes ensaios enfatizam a falta de evidências para a eficácia e segurança da insulina por via intravenosa nos recém-nascidos pré-termos

22. DISCUSSÃO Viés do estudo: • O estudo não foi cego, pois o médico precisava de controlar a dose infundida de insulina para obter a glicemia alvo, no entanto, não houve influência nos resultados, pois os resultados foram coletados por investigadores não envolvidos nos cuidados clínicos dos recém-nascidos • Grupo “rigoroso” tem mais medições de concentração plasmática de glicose quando comparado ao grupo “controle” (maior ocorrência de hipoglicemia no grupo “rigoroso”)

23. CONCLUSÃO A terapia com insulina tem se tornado comum nas Unidades Neonatais com muito poucos dados para apoiar a sua efeitos colaterais potencialmente prejudiciais • Este estudo constatou que manter o controle glicêmico rigoroso com insulina em prematuros hiperglicêmicos resultou em um maior ganho de peso e crescimento do PC. Porém, com um crescimento linear menor, sugerindo uma aumento da massa gorda e não da magra. • Aumento da incidência de hipoglicemia potencialmente prejudicial. • Com base nesses dados os autores relatam que a infusão de insulina pode não ser um tratamento seguro e eficaz.

24. O que este estudo acrescenta: O controle glicêmico rigoroso com insulina em recém-nascidos prematuros hiperglicêmicos diminui a taxa de linear crescimento, apesar aumento de peso e perímetro cefálico e aumento o risco de hipoglicemia. A insulina não pode ser um tratamento seguro e eficaz em hiperglicêmico em recém-nascidos hiperglicêmicos

25. ABSTRACT

26. Referências

30. Consutem também! Regressão logística multivariada revelou que a hiperglicemia durante as primeiras 24 horas de vida permaneceu como fator de risco para a morte (OR:3,7;IC a 95%:1,3-10,6-p=0,01) e alterações (REDUÇÃO!) da substância branca (OR=3,1; IC a 95%:1,01-9,2 –p=0,04), demonstrada na ressonância magnética HIPERGLICEMIA E MORTE E REDUÇÃO DA SUBSTÂNCIA BRANCA CEREBRAL

31. HIPERGLICEMIA E ENTEROCOLITE NECROSANTE! Os níveis glicêmicos maiores que 180mg/dl foram mais significativos que os menores que 120mg/dl quando relacionados ao desenvolvimento de Eenterocolite Necrosante (OR:7,40 e IC95%:1,52 a 36,1); RN que desenvolveram Enterocolite Necrosante com hiperglicemia persistente na primeira semana tiveram níveis elevados de mortalidade (OR:13,1 e IC95%:1,2 a 143);

32. HIPERGLICEMIA E RETINOPATIA DA PREMATURIDADE Revisão gráfica retrospectiva de 372 crianças nascidas com IG < 30 semanas demonstrou que a média mais alta de glicemia, o número e a severidade dos episódios de hiperglicemia e insulina exógena usada nos primeiros 29 dias de vida são todos preditivos de um aumento no risco de retinopatia da prematuridade (ROP) moderada e severa A análise de regressão multivariada ajustada aos principais fatores de risco confundidores para retinopatia da prematuridade, como idade gestacional, sexo, peso de nascimento, restrição de crescimento e marcadores de doença pulmonar, indicam que glicemia capilar elevada e uso de insulina estão significativamente associados a retinopatia da prematuridade (ROP)

33. USO DE INSULINA PRECOCE AUMENTA A MORTALIDADE! Diferença significante na mortalidade nos primeiros 28 dias de vida, mesmo corrigidos fatores de confusão (peso de nascimento e idade gestacional): (P = 0.04); maior no grupo tratado precocemente com insulina (11.9% x 5,75%). Early insulin therapy in very-low-birth-weight infants.ARTIGO INTEGRAL Beardsall K et al. N Engl J Med. 2008 Oct 30;359(18):1873-84.

34. Então, como evitar e tratar a HIPERGLICEMIA nos pré-termos extremos?

35. AMINOÁCIDOS NA PRIMEIRA PRESCRIÇÃO! No intuito inicial de fornecer calorias e nitrogênio para prevenir o catabolismo e balanço de nitrogênio positivo, iniciar aminoácidos (AA) na primeira prescrição (1,5g/kg). Estes RN apresentam uma perda protéica de0,5-1g/Kg/dia, causando significante retardo do crescimento e outras morbidades, importantes como a hiperglicemia que resulta de uma diminuição da secreção de insulina em resposta à queda da concentração plasmática de aminoácidos responsáveis pela estimulação da insulina.

36. Outra forma de entender como a administração precoce de AA previne a hiperglicemia! Apesar da grande síntese protéica nesta idade, a adequação do AA excede ao gasto para a síntese protéica e este excesso de AA é oxidado produzindo energia e esta oxidação é documentada pela identificação da uréia no metabolismo destes fetos. Quando o cordão umbilical é ligado ao nascer, há um corte abrupto de oferta de AA a esta criança e isto leva a um estado que a literatura chama de inanição. Este estado de inanição neste RN prematuro provoca uma produção exagerada de glicose. Por muitos anos, a hiperglicemia foi interpretada como intolerância destes RN a infusões de glicose. Em 2002, Sunehag AL e Haymond MW documentaram cientificamente que não havia um aumento de tolerância à glicose e sim a não necessidade da produção exagerada de glicose, pois não havia inanição quando se acrescentava precocemente AA ao esquema de nutrição parenteral do nosso RN pré-termo extremo. Boher, 2007

37. Metabolismo fetal:Aminoácido (AA) grama fetal>AA grama materno USO DE AMINOÁCIDOS:NA PRIMEIRA PRESCRIÇÃO HIPERGLICEMIA (Boher, 2007; Sunehag, 2002, Kaempf, 2010) -fonte energética -síntese proteica (3,8g/kg/dia:700-1000g Nascimento -corte abrupto da oferta de aminoácidos da produção insulina hiperglicemia (risco de ROP/ECN) INANIÇÃO produção exógena de glicose (intolerância a glicose?) Com o AA -sem produção exógena de glicose -melhora a hiperglicemia iatrogência do prematuro

38. HIPERGLICEMIA TRATAMENTO O uso precoce de aminoácidos, já no primeiro dia de vida Glicemia > 150 mg%, reduzir TIG (taxa de infusão de glicose) Glicemia > 200 mg%, reduzir TIG mais rapidamente a 2 mg/kg/min. Glicemia > 250 mg% persistente: Infusão contínua de insulina: 0,05 – 0,1 U/kg/h (controlar glicemia cada 1 a 2 horas) –{10 UI/kg em 100 ml SF 0,9% e infundir 1 ml/h da solução = 0,1 UI/kg/hora} –{5 UI/kg em 100 ml SF 0,9% e infundir 1 ml/h da solução = 0,05 UI/kg/h} Acompanhar rigorosamente a glicemia e o potássio sérico (risco de hipocalemia). O uso da insulina permite a manutenção da ingesta calórica, enquanto o tratamento com apenas a redução da oferta de glicose, associa-se com deprivação calórica prolongada. Suspender terapêuticas, se não essenciais, como aminofilina ou fototerapia e berço de calor radiante (estes exigem maior quantidade de líquidos contendo glicose).

39. E quanto à HIPOGLICEMIA ? Como definimos? Existem controvérsias a respeito dos limites de euglicemia. Atualmente, mais importante que definir um nível crítico, é manter os valores da glicose mais elevados (glicose sangüínea > 50 mg%, que equivale a uma glicemia plasmática de 60mg%) garantindo um nível seguro para prevenir possível comprometimento do SNC (a hipoglicemia está associada com aumento do fluxo sanguíneo cerebral em 2 a 3 vezes). Margotto, Formiga, 2012

40. HIPOGLICEMIA E LESÃO CEREBRAL A lesão em região occipital associado a hipoglicemia tem como consequências a longo prazo a instabilidade,epilepsia e diminuição da visão. A etiologia é desconhecida,no entanto o hiperinsulinismo transitório pode ser um fator de risco independente. Descrição de 4 casos de hipoglicemia,que levaram a lesão cerebral principalmente em região occipital. O que foi descrito nestes casos, já havia sido demonstrado previamente. No entanto,esta amostra foi pequena, e cada RN teve períodos prolongados e repetidos de hipoglicemia. 3 dos 4 casos tiveram diagnóstico definitivo de transtorno de hiperinsulinismo.

41. LESÃO CEREBRAL E HIPOGLICEMIA NEONATAL Traill Z, Squier M, Anslow P.Related Articles, Links Brain imaging in neonatal hypoglycaemia.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1998 Sep;79(2):F145-7. (ARTIGO INTEGRAL!) Segundo Traill e cl é possível diferenciar a lesão cerebral associada com hipoglicemia neonatal da lesão cerebral associada com a isquemia hipóxica cerebral por meio de estudo de imagens. Na hipoglicemia ocorre um predomínio do envolvimento occipital sugerindo que a lesão cerebral hipoglicêmica não é o resultado de isquemia cerebral causada pelas convulsões secundárias. Na lesão por isquemia hipóxica, o envolvimento predominante são as áreas “watershed” (divisor das águas) parassagitais, envolvendo as regiões frontal e parieto-occipital. Consulte os 2 casos relatados pelos autores de lesão cerebral por hipoglicemia neonatal severa e prolongada com convulsões.

42. Se for uma hipoglicemia resistente, procure causas, como a interrupção do acesso venoso, verificar se está em um ambiente neutro, tratar a  acidose, a sepse; avalie a possibilidade do uso de hidrocortisona (aumenta a glicemia por indução de enzimas gliconeogênicas por 2-3 dias; não havendo resposta temos a opção do uso do glucagon (mobiliza glicogênio hepático),  e também do diazóxido (suprime a produção de insulina),MAS JAMAIS SUSPENDE A NUTRIÇÃO PARENTERAL OU DIMINUIR A OFERTA DE AMINOÁCIDOS (não conhecemos evidência de que diminuir aminoácido com o objetivo, teoricamente falando de produzir inanição,  seja uma boa prática para tratar hipoglicemia!). Considerar maior oferta de lipídios nesta situação ( cuidado com muita glicose endovenosa: risco de produzir mais CO2 e piorar o sistema ventilatório). Com menor aporte proteico vamos ter mais displasia broncopulmonar (doença inflamatória que leva a proteólise, segundo colocou para todos nós agora em Belo Horizonte o Dr. Wiliam Ray).OS RN entre 24 semanas e 30 semanas precisam de 3,6 a 4,8g/kg/de proteina! HIPOGLICEMIA RESISTENTE Margotto, PR

43. Se clínica, 200mg/kg de glicose (2 ml/kg de glicose a 10%) e manter infusão endovenosa continua de glicose (8mg/kg//min). Se a hipoglicemia persistir baixo 24-36 horas, usar o corticosteróide (hidrocortisona na dose de 5-15mg/Kg/dia ou prednisona: 2mg/Kg/dia) Este diminui a utilização de glicose e aumenta a gluconeogênese. Quanto ao glucagon: estimula a glicogenólise. Não recomendo, pois a glicose sobe muito rapidamente com aumento da produção de insulina e o problema não se resolve. Se a hipoglicemia persistir por 3-4 dias, usar o diazóxido. Este inibe o canal de potássio e a ativação da secreção de insulina pelas células beta pancreáticas. Se não responder, agregar somatostatina de ação prolongada. Finalmente, se houver um diagnóstico de hiperinsulinismo persistente, fazer pacreatectomia parcial ou total. RN em hipoglicemia persistente, passar para a nutrição parenteral. Comecei a palestra falando que a hipoglicemia nos confunde muito e é um problema desde 1937. Gostaria de encorajar a todos vocês a usar valores de glicemia mais altos para que não tenhamos mais que falar de hipoglicemia.

44. HIPOGLICEMIA SINTOMÁTICA AGUDA Pushsomente na presença de clínica, principalmente apnéia, convulsão: 200 mg/kg de Glicose em 1 minuto, que é igual a 2 ml de Glicose a 10% diluído em água destilada; manutenção: com Glicose a 10%, na velocidade de 5 a 8 mg/Kg/min: 0,05 a 0,08 X peso (kg) X 1440 = quantidade de ml de glicose a 10% que deverá correr em 24 horas. Como conduzimos a hipoglicemia

45. HIPOGLICEMIA ASSINTOMÁTICA Perfusão venosa com Glicose, na velocidade de 4-8 mg/kg/min (RN prematuro: 4-6mg/Kg/min Importante: no tratamento da Hipoglicemia: reduzir os gastos energéticos (tratar a septicemia, corrigir a acidose, propiciar ambiente térmico neutro). Se a glicemia persistir menor que 50 mg%, 6 horas após, introduzir Hidrocortisona (aumenta a glicemia por indução das enzimas gliconeogênicas), na dose de 10mg/kg/dia –12/12 horas, EV, durante 2 a 3 dias ou Prednisona: 2 mg/kg/dia – VO, podendo ser suspenso abruptamente.

46. Não havendo resposta, Glucagon (aumenta a glicemia por mobilizar glicogênio hepático): ataque: 0,2 mg/kg - EV ou IM (máximo: 1 mg) e manutenção: 2 a 10 mcg/kg/h. O uso do glucagon pode fazer com que a glicose suba muito rapidamente, com aumento da produção de insulina e o problema não se resolve. Há risco de hiponatremia e trombocitopenia. Se persistir a hipoglicemia: Diazóxido: 10 – 15mg/kg/dia – VO – 8/8 horas (suprime a secreção pancreática de insulina): indicado nos casos de hiperinsulinismo grave, como adenoma de pâncreas.

47. OBRIGADO! Dra. Giane Maria César, Dr. Rodrigo Coelho Moreira, Dra. Fabiana Márcia de A. Morais, Dra. Joseleide Castro e Dr. Paulo R. Margotto