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Sequential designs

Sequential designs. Métodos Secuenciales. Multiplicidad Múltiples análisis (intermedios, secuenciales) Otras causas: Múltiples criterios de evaluación Múltiples tiempos de observación (medidas repetidas) Múltiples comparaciones: diseños con más de dos tratamientos subgrupos.

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Presentation Transcript

  1. Sequential designs Ferran.Torres@uab.es

  2. Métodos Secuenciales Multiplicidad Múltiples análisis (intermedios, secuenciales) Otras causas: Múltiples criterios de evaluación Múltiples tiempos de observación (medidas repetidas) Múltiples comparaciones: diseños con más de dos tratamientos subgrupos Ferran.Torres@uab.es

  3. Diseño frecuencista clásico • 3 pasos básicos: • Estimación del tamaño muestral • Reclutamiento de la meustra • Análisis estadístico Ferran.Torres@uab.es

  4. Métodos secuenciales: justificación • La información en los ensayos clínicos se acumula progresivamente en el tiempo  Actitudes ante este hecho: • Ignorarlo: diseño clásico • Monitorización de acontecimientos adversos • Aprovechar la información a medida que se obtiene: diseño secuencial Ferran.Torres@uab.es

  5. Métodos secuenciales: justificación (2) • Aparición de conflictos éticos, sobretodo en enfermedades con pronóstico grave • La hipótesis de trabajo no se ajusta a la realidad: • Los tratamientos pueden ser mejores o peores que lo esperado • Estudios largos aconsejan algún tipo de control de los resultados. Ferran.Torres@uab.es

  6. Esquema de un estudio estándar Inicio reclutamiento Análisis Seguimiento Ferran.Torres@uab.es

  7. Esquema de un estudio secuencial Inicio reclutamiento Análisis Seguimiento Ferran.Torres@uab.es

  8. Clave: • Dado que los datos se van acumulando paulatinamente, se podrían analizar a ciertos intervalos y tomar decisiones en base a los resultados Pero … • Múltiples análisis pueden llevar a errores estadísticos y decisiones clínicas erroneas Ferran.Torres@uab.es

  9. Monitorización ingenua K hipótesis independientes: H01 , H02 , ... , H0K S resultados significativos ( p<a ) Pr (S  1 | H01  H02  ...  H0K = H0.) = 1 - Pr (S=0|H0.) = 1- (1 - a)K Ferran.Torres@uab.es

  10. Terminación prematura de ensayos clínicos Posibles causas: • Datos acumulados procedentes del ensayo • Desarrollo global del estudio • Información externa al estudio Ferran.Torres@uab.es

  11. Terminación prematura de ensayos clínicos 1) Datos acumulados procedentes del ensayo • El tratamiento experimental es claramente peor • Poca probabilidad de demostrar que el tratamiento experimental es mejor • El tratamiento experimental es mejor • Efectos secundarios inesperados / inaceptables Ferran.Torres@uab.es

  12. Terminación prematura de ensayos clínicos 2) Desarrollo global del estudio • Imposibilidad de reclutar al ritmo necesario • Excesiva falta de cumplimiento • Insuficiente financiación Ferran.Torres@uab.es

  13. Terminación prematura de ensayos clínicos 3) Información externa al estudio • Datos procedentes de otros estudios: beneficio o perjuicio • Datos de la práctica clínica habitual: acontecimientos adversos no sospechados e inaceptables • Innovaciones terapéuticas que impliquen cambios en los estándares de comparación • Retirada del tratamiento del mercado Ferran.Torres@uab.es

  14. Ventajas de los métodos secuenciales • Éticas:La asignación aleatoria es ética siempre que existan dudas sobre qué tratamiento es mejor • Económicas: Requieren menos recursos de tiempo, dinero y esfuerzo • De poder estadístico:Se mantiene el poder predefinido, independientemente de la variabilidad • Incentivas: Motivación al conocer resultados Ferran.Torres@uab.es

  15. Condiciones de aplicabilidad • El estudio requiere una muestra grande • El objetivo del estudio es único y bien definido • Se prevé una prolongada duración del estudio • El resultado para cada paciente se conoce rápidamente, durante la fase de inclusión Ferran.Torres@uab.es

  16. Diseño NO aplicable a método secuencial Reclutamiento ¿Análisis? Desarrollo total Ferran.Torres@uab.es

  17. Diseño SÍ aplicable a método secuencial Reclutamiento Análisis Desarrollo total Ferran.Torres@uab.es

  18. Tipos de diseño secuencial • Reestimación del tamaño muestral 2) Métodos secuenciales por grupos 3) Aproximación por funciones de gasto de a 4) Intervalos de confianza repetidos 5) Restricción estocástica 6) Métodos bayesianos 7) Límites continuos (función de verosimilitud) Ferran.Torres@uab.es

  19. Métodos secuenciales por grupos Pocock (1977) • Pruebas de significación repetidas • K = Nº máximo de inspecciones a realizar • K fijo a priori • Análisis con pruebas estadísticas clásicas (2, t-test, ...) Ferran.Torres@uab.es

  20. Corrección del nivel de significación • Uso de un ’ más estricto que  en cada inspección • ’: nivel de significación nominal Diseño • Predeterminación del tamaño muestral con ’ para la última inspección teórica • Ntotal > Nclásica • Ngrupo = Ntotal / K Ferran.Torres@uab.es

  21. Resumen de las características • Diseño y análisis sencillos • Aplicable a cualquier tipo de prueba estadística • Debe anticiparse el número máximo de inspecciones (K) • No permite finalizar prematuramente si H0 es cierta Ferran.Torres@uab.es

  22. Group Sequential Methods Ferran.Torres@uab.es

  23. Implications of Stopping Rules • Haybittle-Peto • difficult to stop trial early • almost no impact on significance level final analysis • Pocock nominal significance levels • easier to stop trial early • heavy impact on significance level final analysis • O’Brien-Fleming • very stringent criterion at first interim analysis • relatively low impact on significance level final analysis Ferran.Torres@uab.es

  24. Example 1 • Comparison of drug combinations CP and CVP in non-Hodgkins lymphoma. • Measure: tumour shrinkage • Trial: over 2 years, about 120 patients. • Five interim analyses planned, roughly after every 25th result. • Table gives numbers of ‘successes’ and nominal p-values using a 2 test at each stage. Ferran.Torres@uab.es

  25. Example 1 Ferran.Torres@uab.es

  26. Example 1 • Conclusion: • Not significant at end of trial (overall p>0.05) since p>0.016 • the required nominal value for 5 repeat tests • If NO interim analyses had been donethen conclusion would have been different • CVP declared significantly better at 5% level Ferran.Torres@uab.es

  27. Example 2 • Cautionary Example: • ref: Br J Surg, (1974), 61: 177 • No significant difference with 49 patients • The trial was therefore continued • After 100 patients gave result 2 = 4.675, d.f. = 1, p< 0.05 • (and the trial was published) • Actual p‑value is 0.031 > 0.029 so cannot claim 5% significance Ferran.Torres@uab.es

  28. Funciones de gasto de  (1) Lan y DeMets (1983) • Métodos secuenciales por grupos: • Especificación a priori de K • Tamaño de los grupos fijo • Relajan estos requisitos •  global • Función de gasto de  Ferran.Torres@uab.es

  29. Alpha spending function approach (2) • Pocock: : early stopping for H0 rejection U (Normal Distribution) • K = 5 • = 0,5 • = 0,05 Increase in information (%) Ferran.Torres@uab.es

  30. Alpha spending function approach (3) • O’Brien y Fleming: early stopping for H0 rejection U (Normal Distribution) • K=5 • =0 • =0,05 Increase in information (%) Ferran.Torres@uab.es

  31. Conditional power • Negative results: • CAST (I-II) study. NEJM (1989 & 1992) • Group sequential testing using permutation distribution & stochastic curtailment methods • HPMPC trial, Ann Intern Med 1997 • ACTG Study 243. NEJM 1998 Ferran.Torres@uab.es

  32. Conditional power • Positive results: • CRYO-ROP Arch Ophthalmology,1988 • Grable el al. Am J Obstet Gynecol, 1996 • Extension of trial: • Proschan MA, Biometrics, 1995 Ferran.Torres@uab.es

  33. Métodos basados en límites continuos J. Whitehead; PEST • Definición de: • Estadísticos Z y V • Gráfico de representación de Z y V • Región de continuación • Regla secuencial Ferran.Torres@uab.es

  34. Representación • Ejes: • abcisas: V  información acumulada • ordenadas: Z  diferencias acumuladas • Región de continuación • según un modelo secuencial • garantiza las propiedades estadísticas (a y b) si se sigue la regla secuencial Ferran.Torres@uab.es

  35. Región de continuación Ferran.Torres@uab.es

  36. Métodos basados en límites continuos Flexibilidad • Número de inspecciones no limitado • Tamaño de N grupo • Formas de región variadas Ferran.Torres@uab.es

  37. Análisis secuencial según Z y V • Se calcula Z y V a medida que se acumulan los datos Regla secuencial • Se finaliza el estudio si la coordenada (Z,V) queda fuera de la región de continuación • La conclusión depende del límite cruzado Ferran.Torres@uab.es

  38. Ventajas de los métodos basados en límites continuos Flexibilidad: • Número de inspecciones no limitado • Tamaño de grupo entre inspecciones variable • Formas de región variadas, con diferentes propiedades Ferran.Torres@uab.es

  39. Fórmulas de Z y V • Específicas en función de: • el tipo de datos: • binarios • normales • supervivencia • ordinales • la definición de la diferencia • absoluta • relativa Ferran.Torres@uab.es

  40. Monitorización secuencial • Plan de monitorización: • número de respuestas o eventos • tiempo (calendario) Flexible (ej. ajustes a tasa reclutamiento) DViindependiente de Zi Ferran.Torres@uab.es

  41. Monitorización secuencial Finalización del estudio: • sobrepasar los límites de la región de continuación • criterios no relacionados con el resultado de la monitorización secuencial Ferran.Torres@uab.es

  42. Modelo triangular unilateral • Modelo secuencial de límites continuos con región triangular para hipótesis unilateral Ferran.Torres@uab.es

  43. Modelo triangular bilateral Ferran.Torres@uab.es

  44. Modelo RPST Ferran.Torres@uab.es

  45. Modelo Restricted Procedure Ferran.Torres@uab.es

  46. Modelo RPST truncado Ferran.Torres@uab.es

  47. Open top design Ferran.Torres@uab.es

  48. Monitorización estudio TIMEuropean Heart Journal, 2000; 21:457-465. Ferran.Torres@uab.es

  49. TIM study. European Heart Journal. 2000: 21, 457-65 Ferran.Torres@uab.es

  50. Análisis estudio TIM AVC IAM E-P Muerte Ferran.Torres@uab.es

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