Key slides~ Hypnotics and The Role of Novel Hypnotic-Rozerem ( 失眠治療的過去、現在與未來 )

1. Key slides~Hypnotics and The Role of Novel Hypnotic-Rozerem(失眠治療的過去、現在與未來) 高榮精神部 張正和醫師 2014, 06, 22

2. HISTORY OF SLEEP AGENT

3. Drugs to be Used As Hypnotics • BzR agonists : BZDs, Non-BZD BzRA (z-drugs) • Antihistamine:hydroxyzine, diphenhydramine • Sedating antidepressants:trazodone, mirtazapine, amitriptyline, doxepin • Sedating antipsychotics:quetiapine, olanzapine, zotepine • Melatonergic hypnotics:Ramelteon (MT1/MT2 agonist), Melatonin, Agomelatine …

4. Benzodiazepine Receptor Agonists(BzRAs) • include benzodiazepines & non-BZD BzRAs (Z-drugs) • All these drugs act as agonists of the bz receptor on the GABA type A receptor complex to facilitate the effect of GABA on the receptor, opening chloride channels and inhibiting neural activity

5. Positive Allosteric Modulators of the GABA-A Receptor(GABA-A PAMs) Stahl's Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications 3rd Edition, 2008

7. THERAPEUTIC ACTIONS OF BENZODIAZEPINES (1) • There are three subtypes of benzodiazepine receptors: (i) Omega-1 : mediates hypnotic(& amnesic) effect (ii) Omega-2 : mediates anxiolytic effect (iii) Omega-3 : mediates myorelaxant (& anticonvulsant & respiratory depression) effect (小心 COPD, sleep apnea & myathenia gravis) • Benzodiazepines act on all three receptor subtypes.

8. THERAPEUTIC ACTIONS OF BENZODIAZEPINES(2)

9. 管制藥品之級別 分級原則 :藥品依其成癮性、習慣性、依賴性、濫用性及社會危 害性之程度，分四級管理。 第一級：禁止醫療使用，高成癮性之麻醉藥品，惟cocaine、 opium、morphine除外。  第二級：禁止醫療使用之影響精神藥品，或成癮性較第一級為 低之麻醉藥品，惟大麻除外。  第三級：醫療上使用，且成癮性較第二級為低之麻醉藥品，或 醫療上使用，國内有濫用之虞之影響精神藥品，濫用 可能導致中度至輕度心理或生理依賴。  第四級：濫用性較第三級為低之影響精神藥品，或有管制必要 之前驅化學物質，濫用產生之心理或生理依賴性較第 三級低者。

10. other mechanisms than enhancing GABA-ergic inhibition • melatonin receptor agonism, • serotonin receptor antagonism, • histamine receptor antagonism • possibly antagonism of norepinephrine, dopamine, and acetylcholine receptors

11. Non-BzRA hypnotics • Melatonin and Melatonin Receptor Agonists • Sedating Antidepressants • Sedating Antipsychotics • Sedating Anticonvulsants • Antihistamines • Chloral Hydrate • Sodium Oxybate • Herbals

12. Ramelteon 柔速瑞Melatonin Receptor agonist褪黑激素受體促效劑(改善生理時鐘的睡眠輔助劑)

13. Rozerem的作用機轉 − 褪黑激素接受器

14. Rozerem的作用機轉 − 褪黑激素接受器 Rozerem的作用機轉是作用在生理時鐘的系統，調整覺醒-睡眠周期。 因此不需靠對中樞神經進行鎮靜安眠的作用 就能調整大腦及身體準備從清醒狀態進入睡眠狀態。

15. Ramelteon; Mechanism of action Ramelteon Melatonin Pineal body Suprachiasmatic nucleus MT2睡眠相位調整 MT1促進睡眠 Circadian Rhythm Ramelteon Ramelteon Sleep Ramelteon promote sleep by acting on the MT1 receptors. Ramelteon regulates sleep/wake rhythm by acting on the MT2 receptor Insomnia case Insomnia case

16. ROZEREMFDA 2005、日本2010年核准上市 為首個唯一無濫用和依賴性非管制處方治療失眠藥品。 FDA第一個非管制治療失眠的藥品，安全性佳、副作用少 不同於傳統安眠藥，溫和、無成癮性、耐藥性 ROZEREM特色 MT1/MT2 RECEPTORAGONIST

17. Rozerem vs Melatonin 1.強度與作用時間: 效果是褪黑激素的3-6倍強度，產生作用時間(5-6HR)多三倍。 2.ROZEREM選擇性作用在MT1 MT2(跟入眠有關) 口服Melatonin 作用在 MT1、 MT2、MT3 比較有副作用 • MT1 MT2大部分存在於 SCN 生物時鐘中樞 • MT3分布全身(可能對免疫功能有影響) 3. Rozerem 化學合成，無安全疑慮。 Melatonin來源有疑慮: 傳統式動物(牛等)萃取，有狂牛症的疑慮；各食品廠商製造純度不一，品質堪慮 。 4.安全性:一般褪黑激素只是食品，品質不穩定，所以台灣民國85年認定此食品等級可能有安全疑慮，把褪黑激素認定為藥品，除非藥品有許可證不可以販售，違法罰則嚴重。 (目前台灣沒有任何褪黑激素許可證)

18. Rozerem 為全新藥物分類(ATC code: N05CH02) Rozerem 為專利藥品 N NERVOUS SYSTEMN05 PSYCHOLEPTICSN05C HYPNOTICS AND SEDATIVESN05CH Melatonin receptor agonists N神經系統用藥 N05 精神科用藥 N05C 安眠鎮靜劑 N05CH褪黑激素接受器促效劑 N05CH02

19. 適應症及用法用量 • 適應症與用途 • Rozerem 適用於治療入睡困難型失眠。 • 用量與用法 • 本藥須由醫師處方使用 • 成人劑量 • Rozerem建議用法，就寢前 30 分鐘內，服用 8 毫克。 • Rozerem建議不要伴隨高脂肪餐點，或在食用高脂肪餐點後立即服用。 • Rozerem的每天總劑量不應超過 8 毫克。 • 肝功能不全患者之用藥 • 輕度肝臟功能不全患者不需劑量調整; 重度肝功能不全的患者，不建議服用Rozerem。 • 與其他藥物併用 • Rozerem不應併用 fluvoxamine。 FLUVOXAMINE MALEATE 商品名: LUVOX無鬱寧(Solvay)

20. 歡迎討論