Imunopatologické reakce

1. Imunopatologické reakce Ústav imunologie UK 2.LF a FN Motol

2. Imunopatologické reakce - definice Reakce analogické fyziologickým, které jsou původně používány k eliminaci patogenů, ale za určitých okolností vedou k poškození vlastních tkání zevní antigen -- alergie, imunopatol. důsledky infekcí vnitřní antigen ---autoimunitní onemocnění Příčiny: povaha antigenu (alergen, autoantigen, nadměrné množství, nepřiměřená doba působení) genetické vlivy - poruchy regulace imunitní reakce (Th1/Th2, polymorfismus cytokinů...)

3. Klasifikace dle Coombsea Gela • I. typ - časná přecitlivělost • II. typ - cytotoxická reakce • III.typ- imunokomplexy • IV. typ-pozdní přecitlivělost

4. Reakce I.typu - časná přecitlivělost

5. Reakce II. typu - cytotoxická Podtyp II - funkční ovlivnění cílové struktury: stimulace inhibice neutralizace

6. Reakce III. typu -imunokomplexová

7. Reakce IV.typu- pozdní přecitlivělost Th1 IFNg IL-2 Podtyp IV - buněč- ná cytotoxicita aktivace CD8+ cytotoxických lymfocytů destrukce tkání (perforin, cytokiny) Systémová forma- Septický šok CD8+ TNF TNF

10. AUTOIMUNITA Ústav imunologie 2.LF UK a FN Motol, Praha

11. Autoimunita - definice • Schopnost imunitního systému reagovat s vlastními tkáněmi Základní vlastnost imunitního systému: Schopnost rozpoznat škodlivé/neškodné • Autoimunita fyziologická • Autoimunita poškozující, autoimunitní choroby. Selhání schopnosti rozpoznat škodlivé/neškodné, selhání mechanismů tolerance

12. Centrální tolerance pozitivní selekce - T lymfocyty CD4+CD8+ rozpoznávající HLA/peptid na APC se střední afinitou jsou zachovány a diferencují se do CD4/8, eliminovány jsou lymfocyty se slabou afinitou k HLA/peptid negativní selekce - T-lymfocyty rozpoznávající autoantigeny s vysokou afinitou jsou eliminovány

13. Periferní tolerance klonální anergie- funkční neodpovídavost lymfocytů indukovaná rozpoznáním antigenu klonální delece - fyzická eliminace autoreaktivních klonů klonální ignorance - neschopnost lymfocytů T rozpoznat autoantigen suprese - regulace autoreaktivních lymfocytů jinými imunokompetentními buňkami

14. Mozaika a kaleidoskop autoimunity redundance mechanismů udržujících toleranci - selhání jednoho nevede obvykle k onemocnění - kombinace faktorů vnitřních a vnějších kombinace různých autoimunitních projevů v rámci jedince

15. Subpopulace CD4+ ly Th Th0 IFN-y IL-12 IL-10,? ? IL-4 Th1 Th17 Th2 Th3 Treg TGF- IL-10, TGFb CD4+CD25+ Foxp3+ IFN- LF IL-2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-17 buněčná imunita humorální imunita inhibice imunitní reakce, hojení

16. Humorální - autoprotilátky Mechanismy poškození - II.typ (cytotoxická reakce, funkční -stimulace,inhibice), III. typ-imunokomplexy. Přímá účast v patogenezi/diagnostický marker Vysoký titr, vysoká afinita, IgG Buněčná - autoreaktivní T lymfocyty Mechanismy poškození - IV. Typ (granulomatózní zánět, Th1 cytokiny, cytotoxická buněčná reakce) Diagnosticky nepoužitelné Od fyziol. T ly se nedají odlišit Autoimunitní reakce

17. Systémové Orgánově nespecifické autoprotilátky Orgánověspecifické Orgánově specifické autoprotilátky nebo autoreaktivní T lymfocyty Autoimunitníchoroby Orgánově lokalizované nespecifické autoprotilátky

18. Mozaika a kaleidoskop autoimunity redundance mechanismů udržujících toleranci - selhání jednoho nevede obvykle k onemocnění - kombinace faktorů vnitřních a vnějších kombinace různých autoimunitních projevů v rámci jedince

19. Systémové autoimunity I.

20. SLE - motýlový exantém mladé ženy kožní příznaky CNS postižení glomerulonefritidy artralgie, únava poruchy KO- trombo- cytopenie, AIHA poruchy menstruace, sterilita, aborty ds-DNA, ENA (Sm,SS-A) snížení C3,C4

21. Revmatoidní artritida Pierre-August Renoir, 1841-1919

22. Systémové autoimunity II.

23. Dermatomyositis - typické kožní léze často paraneoplastický projev - ca prsu, GIT, plic

24. Systémová sklerodermie

25. Bechtěrevova choroba

26. Laboratorní diagnostika autoprotilátek - nepřímá IF (P-ANCA)

27. Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění I.

28. Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění II.

29. Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění III.

30. Orgánově specifická autoimunitní onemocnění I.

31. Orgánově specifická autoimunitní onemocnění II.

32. Orgánově specifická autoimunitní onemocnění III.

33. Orgánově specifická autoimunitní onemocnění IV.

34. RA - 1-3% Sjogrenův sy 1/20 000 Vaskulitidy 1/100 000 Celkově autoimunitní choroby 5-7% populace Incidence autoimunit

35. Vnitřní genotyp / HLA geneticky podmíněné ID (IgA, CID, CVID, WA, C1,2,4), geny kódující cytokiny, geny pro apoptózu hormony Zevní spouštěcí faktory infekce UV léky jiné chemikálie (včetně potravy) stresové faktory- neuroendokrinní osa Faktory ovlivňující vznik autoimunitních chorob

36. „Knock-out“ myši jako model genetického podílu na vzniku autoimunitních chorob lpr/lpr - APO1/Fas gld/gld - FasL CTLA-4 IL-2

37. Rodinný výskyt autoimunitních chorob - příklady z ambulance

38. Deficit Apo-1 Fas Deficit AIRE Mutace NOD2/CARD 15 Autoim lymfoproliferativní syndrom (typ I) Autoim polyglandulární syndrom typ I EOS (Blauův syndrom, juvenilní sarkoidóza) Příklady monogeneticky podmíněných autoimunit Účast modifikujících genů

39. Mozaika autoimunity

40. Mechanismy účasti infekce • uvolnění sekvestrovaných antigenů • dostupnost skrytých determinant zvýšenou expresí HLA • ektopická exprese HLA pod vlivem zánětlivých cytokinů • molekulární mimikry, analogy/mimotopy • redistribuce intracelulárních molekul na povrch buňky • posun ve spektru produkce cytokinů • aktivace okolních lymfocytů

41. Mechanismy působení UV záření • (Modifikace autoantigenů) • selhání kontroly autoreaktivních T lymfocytů jinými T lymfocyty CD4+ TLI (Vysoké dávky 42,5 Gy a frakcionované 17x2,5) - indukce orgánově specifických autoimunitních onemocnění u myší - prevence adoptivním transferem lymfocytů - CD4+

42. Mechanismy účasti léků a chemických látek • Periferní - modifikace autoantigenů (isoniazid, hydralaziny) • hapteny (metyl-dopa) • centrální účinek na lymfoidní buňky (penicilamin) • Reakce na cizorodý materiál, aktivace makrofágů, produkce cytokinů (Si)

43. Složky potravy a autoimunita • Gluten - celiakie • kravské mléko - diabetes I.typu? • L-tryptofan, olej - eosinofilní fasciitis • L-canavanin - SLE • aromatické aminy - potravinářské barvivo, šampóny - SLE • nasycené tuky - různé (kyslíkové radikály)

44. Léky a autoimunitní choroby • beta-blokátory, hydantoináty, • Prokainamid (inhibice DNA metyl-transferázy) • D- penicilamin, hydralazin, orální kontraceptiva, isonizaid (acetylace) • Biologická terapie – anti TNF indukce autoprotilátek (ds- DNA, histony, kardiolipin), vzácněji klinických příznaků

45. Chemické sloučeniny a autoimunitní choroby • N-nitroso-sloučeniny (diabetes I.typu) • hydraziny (aromatické aminy) - SLE • SiO2 (silikóza, vaskulitis, SLE, sklerodermie, RA, D-PM, glomerulonefritis) • silikonové polymery (sklerodermie, SLE, RA)

46. Fáze vzniku autoimunitního onemocnění • Fáze vnímavosti • Fáze iniciace • Fáze propagace • Fáze regulace • Fáze rezoluce nebo progrese • Fáze ireverzibilního poškození

47. Fáze vnímavosti • V této fázi je porušen stav tolerance, nebo snížen normální práh vzniku imunitní reakce. Tento stav lze bohužel diagnosticky velmi těžko odhalit, dá se však zčásti předpokládat např. na základě rodinné anamnézy. Z laboratorních parametrů lze například vyšetřit určité haplotypy HLA, které jsou asociovány s vnímavostí k autoimunitním chorobám, teoreticky také polymorfismy různých výše popsaných genů. • DM I.typu – rizikový haplotyp HLA DQA1-DQB1 *0501-*0201/*0301-*0302 • Bechtěrevova nemoc – HLA B27.

48. Fáze iniciace • Obvykle bez klinických příznaků, známky autoimunitní reakce, např. různé autoprotilátky v séru. Spouštěcím faktorem této fáze je celá řada faktorů zejména vnějších. • Autoimunitní laboratorní syndrom - autoprotilátky lze odhalit buď v rámci náhodného laboratorního vyšetření při zcela nespecifických klinických obtížích, nebo v rámci preventivního vyšetřování, např. v rodinách s genetickou zátěží autoimunitních chorob (např. autoprotilátky proti ostrůvkům pankreatu u příbuzných diabetiků I. typu, antikardiolipinové Ab – SLE, PBC- autoprotilátky proti mitochondriálním antigenům již desítky let před vznikem onemocnění) • V této fázi nejsou obvykle ještě přítomné známky zánětlivého poškození cílových tkání. Ty nastávají až v další fázi propagace.

49. Fáze propagace • Autoimunitní reakce provázená zánětem (imunopatol.reakce), objektivně prokazatelné poškození cílových buněk, tkání nebo orgánů, s příslušnými klinickými známkami. • Objevují se autoprotilátky specifické pro určitý typ autoimunitního onemocnění (např. anti-Sm autoprotilátky, anti-dsDNA u pacientů se SLE).

50. Fáze regulace • V předchozí fázi propagace jsou zároveň aktivovány regulační mechanismy, které mohou ještě buď spontánně nebo s pomocí protizánětlivé či imunosupresivní léčby rozvoj onemocnění zastavit. • Cílem léčebných zásahů je tuto fázi udržovat tak, aby nedocházelo k progresi onemocnění a k ireverzibilnímu poškození orgánů (spontánní remise/léčebně indukovaná remise).