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LA REPARATION DE L’ADN

LA REPARATION DE L’ADN. Types d’altération. 1- Perte d’une base : site apurique ou apyrimidique. 2 - Modification des bases :. - Désamination. - Oxydation. adénine / hypoxanthine guanine / xanthine 5mCytosine / thymine. - Altérations dues à la lumière : dimères de thymine.

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LA REPARATION DE L’ADN

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Presentation Transcript

  1. LA REPARATION DE L’ADN

  2. Types d’altération 1- Perte d’une base : site apurique ou apyrimidique • 2 - Modification des bases : - Désamination - Oxydation adénine / hypoxanthine guanine / xanthine 5mCytosine / thymine - Altérations dues à la lumière : dimères de thymine 3 - Erreurs de réplication : mismatch

  3. Types d’altération 1- Perte d’une base : site apurique ou apyrimidique • 2 - Modification des bases : - Désamination - Oxydation dénine / hypoxanthine guanine / xanthine 5mCytosine / thymine - Altérations dues à la lumière : dimères de thymine 3 - Erreurs de réplication : mismatch

  4. Types of DNA damage Gene, 250:15-30, 2000

  5. DIFFERENTS TYPES DE REPARATION 1- Réversion directe de l’altération 2- Excision Réparation • Réparation des mésappariements MMR • Réparation par excision de bases BER • Réparation par excision de nucléotides NER 3 - Réparation des double- brins

  6. Types de réparation - Dimères de pyrimidine : Action de la photolyase - Méthylation des guanines : action d’une enzyme spécifique 1- Réversion directe de l’altération

  7. Types de réparation 2- Excision / Réparation Principe : ADN double brin – les 2 brins contiennent la même information 1 seul brin endommagé excisé remplacé en utilisant le brin intact comme matrice • Réparation des mésappariements • Réparation par excision de bases BER • Réparation par excision de nucléotides NER

  8. 1 Réparation des mésappariements CHEZ E - COLI - Mut S reconnaît le mésappariement - Fixation de Mut L qui stabilise • Mut H repère un site méthylé • proche de la mutation - Excision puis réparation

  9. E. coli S. cerevisiae Human Functions of eukaryotic proteins MutS MSH1 ?  DNA repair in mitochondria " MSH2 MSH2 Single mismatch and small loop repair (with MSH6 to form MutSalpha); loop repair (with MSH3 to form MutSbeta)  "  MSH3  MSH3  Loop repair (with MSH2 to form MutSbeta)  "  MSH4 MSH4  Meiosis (with MLH1)  "  MSH5 MSH5  Meiosis (with MLH1)  "  MSH6  MSH6  Single mismatch and small loop repair (with MSH2 to form MutSalpha) MutL MLH1 MLH1  Mismatch repair " PMS1 PMS2  Mismatch repair (with MLH1 to form MutLalpha)  "  MLH2 PMS1  Not involved in mismatch repair (yeast); evidence ambiguous (humans). Interacts with MLH1 to form MutLbeta. " MLH3 MLH3 Probably involved in loop repair (with MLH1) MutH ? ?  ? uvrD ? ?  ?  ? Exonuclease 1 Exonuclease 1 Mismatch repair (5' to 3' polarity) ?  RAD27 DNase IV FEN-1 Mismatch repair (Flap endonuclease)

  10. CHEZ L’HOMME : Ce sont les équivalents des gènes MUT MSH2 (30%), MLH1(60%) et MSH6 qui sont impliqués dans le cancer du colon non polyposique (HNPCC). Réparation défectueuse des mésappariements HNPCC : phénomène RER+ instabilité des microsatellites au niveau des tumeurs

  11. Excision Réparation 2- Réparation par excision de bases BER

  12. Human DNA Glycosylases HUMAN DNA GLYCOSYLASES  Acronym Full Name Size (aa) AP Lyase Activity Substrates  UNG Uracil DNA N-Glycosylase 313 No  ssU>U:G>U:A, 5-FU TDG Thymine DNA Glycosylase  410  No  U:G>ethenocytosine:G>T:G  UDG2 Uracil DNA Glycoslyase 2 327 No U:A SMUG1 Single-strand-selective Monofunctional Uracil-DNA Glycosylase 1  270 No  ssU>U:A, U:G MBD4  Methyl-CpG-binding Domain 4   580  ? U or T in U/TpG:5-meCpG  MPG Methyl Purine DNA Glycosylase 293 No 3-meA, 7-meA, 3-meG, 7-meG MYH  MutY Homolog 535 Yes? A:G, A:8-oxoG  OGG1 8-Oxo-Guanine Glycosylase 1   345  Yes 8-oxoG:C NTH1  Endonuclease Three Homolog 1  312   Yes T-glycol, C-glycol, formamidopyrimidine 

  13. Des mutations germinales du gène MYH (système BER) ont été décrites dans des • formes récessives d’adénomatose colorectale (Al-Tassan et al, Nat Genet, 2002, 30:227-32) • Chez ces patients un excès de transversions G:C / T:A dans le gène APC a été • décrit au niveau somatique New England Journal of Medicine, 2003, 343 : 791-9 Multiple colorectal adenomas, classic adenomatous polyposis, and germ-line mutations in MYH. Sieber et al • Recherche de mutations du gène MYH chez : • - 152 patients avec une adénomatose colorectale (3 à 100 polypes) • - 107 FAP (>100 polypes) (APC négatifs)

  14. Résultats Sur 152 patients présentant une polypose atténuée 6 patients : mutations bi-alléliques de MYH 1/3 patients avec plus de 15 polypes Sur les 107 patients FAP 8 patients : mutations bi-alléliques de MYH < 1000 polypes Mutations MYH : 2 mutations majoritaires : Y165C et G382D 86% des cas

  15. OGG1 MYH : homologue du gène Mut Y connu chez E.Coli code une glycosylase responsable de l’excision des adénines appariées de façon anormale avec des 8-Oxoguanines lors de la réplication (uniquement sur les brins nouvellement synthétisés) C (O) C C G DNA réplication Go G A C MYH Go Go A T (O) MTH1 dG°MP dGTP pool dG°TP

  16. MUTATIONS DE MYH - MYH : 16 exons • 36 mutations mutations germinales identifiées chez des patients • d’origine européenne • 2 mutations principales : Y165C • G382D • retrouvées dans 31 cas (86%) à l’état homozygote ou • double hétérozygote • (fréquence allélique dans la population générale : 1% • 1/10000

  17. 2/ Chez les patients qui présentent entre 15 et 100 polypes et si la transmission de cette pathologie semble récessive recherche de mutations dans MYH CONCLUSION 1/ Les mutations germinales dans le gène MYH prédisposent à un phénotype récessif soit d’adénomatose soit de polypose colique 3/ chez ces patients la surveillance doit être similaire à celle des patients présentant une polypose classique ou atténuée. QUESTIONS: - pourquoi MYH prédispose plus aux tumeurs que OGG1 ou MTH1, autres gènes impliqués dans la réparation des dommages oxydatifs de l’ADN? - rôle de MYH dans la prédisposition à d’autres cancers?

  18. 3- Réparation par excision de nucléotides NER Modèle E.Coli

  19. 3- Réparation par excision de nucléotides NER Modèle humain TFIIH

  20. Cas particulier de la réparation couplée à la transcription TCR ( transcription coupled repair): CSA et CSB orientent la RNA pol sur le brin altéré qui doit être transcrit Cas général GGR ou global genome repair

  21. NER : PATHOLOGIES LIEES • Xeroderma Pigmentosum : sensibilité à la lumière • défauts de pigmentation • cancers de la peau précoces + autres K • problèmes neurologiques • gènes : XPA à XPG • Cockayne : nanisme • sensibilité à la lumière • anomalie des membres et de la face • anomalies neurologiques • mort précoce par neurodégénérescene • gènes : CSA, XPB, XPD, XPG (sous-groupe) • Trichodystrophie : anomalie des cheveux • anomalies faciales • petite taille • ichtyose et sensibilité à la lumière (50% des cas) • gènes : TTD-A, XPB-TTD, XPB-TTD

  22. Xeroderma pigmentosum Syndrome de Cockayne

  23. 1- Réversion directe de l’altération 2- Excision Réparation • Réparation des mésappariements • Réparation par excision de bases BER • Réparation par excision de nucléotides NER 3 - Réparation des double- brins

  24. DNA double strand break repair Nature, 411:366-374, 2001 Non homologous end joining NHEJ

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