BENVENUTI alla II parte del corso dedicato alla formazione dei medici AVIS

1. BENVENUTI alla II parte del corso dedicato alla formazione dei medici AVIS VENERDI’ 20 MARZO 2009 Dott.ssa Silvia Venturi

2. Criteri generali per la selezione del donatore di SANGUE • Volume 450 ml +/- 10%, tempo circa 10 minuti • Max donazioni: • maschi e femmine in menopausa: 4 donazioni all’anno • femmine in età fertile: 2 donazioni all’anno • Intervallo minimo: 90 giorni • Età: 18-65 anni • Peso non inferiore a 50 kg • Pressione arteriosa: • Max 110-180 mmHg • Min 60-100 mmHg • Polso ritmico, regolare: 50-100 bpm • Riposo post-donazione • Prima di ogni donazione deve essere sottoposto alla determinazione dell’Hb o ematocrito • Maschi Hb non < a 13,5 gr/dL • Femmine Hb non a a 12,5 gr/dL

3. Requisiti del candidato donatore di PLASMA • Prelievo max per donazione: 600 ml • Max donazioni: maschi e femmine 4 donazioni all’anno • Intervallo minimo: 90 giorni (non troppo rigido!!!!, non tassativo) • Ricordo che il DM del 2005 consente “un intervallo minimo di 14 giorni tra 2 donazioni di plasma e tra una donazione di plasma e una di sangue intero o citoaferesi”). È pertanto possibile l’accettazione dei donatori alle aferesi con un anticipo anche di 10-15 giorni! • Età: 18-60 anni • Peso non inferiore a 50 kg • Pressione arteriosa: • Max 110-180 mmHg • Min 60-100 mmHg • Polso ritmico, regolare: 50-100 bpm • Riposo post-donazione • Protidemia non < a 6% e elettroforesi proteica nella norma • Negli esami periodici almeno: • Hb non < a 12,5 gr/dL per i maschi • Hb non a a 11,5 gr/dL per le femmine • non è necessaria la determinazione dell’Hb prima di ogni plasmaferesi

4. Requisiti del candidato donatore di PLASMA-PIASTRINE • Volume max per donazione: 650 ml, meglio se compensati con soluzione fisiologica • Max donazioni: maschi e femmine 4 donazioni all’anno • Intervallo minimo: 90 giorni (non troppo rigido!!!!, non tassativo) • Ricordo che il DM del 2005 consente “un intervallo minimo di 14 giorni tra 2 donazioni di plasma e tra una donazione di plasma e una di sangue intero o citoaferesi”). È pertanto possibile l’accettazione dei donatori alle aferesi con un anticipo anche di 10-15 giorni! • Età: 18-60 anni • Peso non inferiore a 50 kg • Pressione arteriosa: • Max 110-180 mmHg • Min 60-100 mmHg • Polso ritmico, regolare: 50-100 bpm • Riposo post-donazione • Protidemia non < a 6% e elettroforesi proteica nella norma • Conteggio piastrinico non < a 150.000 plt (meglio maggiori di 200.000 plt) • Viene eseguito un prelievo per valutare il conteggio piastrinico pre-donazione

5. Definizione e classificazione delle anemie Definizione Anemia: condizione caratterizzata da una concentrazione di emoglobina inferiore a 13 g/dl nel maschio adulto e a 12 g/dl nella donna adulta. Fisiopatologia La funzione principale degli eritrociti è il trasporto di ossigeno dai polmoni ai tessuti e di anidride carbonica in senso inverso. Il midollo osseo di un adulto normale rilascia ogni secondo nel sangue periferico circa 2,6 x 106 eritrociti; ovviamente, lo stesso numero di eritrociti senescenti viene fagocitato ogni secondo dalle cellule del sistema monocitomacrofagico. Il trasporto di ossigeno ai tessuti dipende dalla concentrazione di emoglobina, dalla saturazione in ossigeno dell’emoglobina (funzione della pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso), dalla portata cardiaca e dall’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno. In caso di ipossiemia si attivano meccanismi di compenso che consistono primariamente nell’aumento della portata cardiaca attraverso un aumento sia della frequenza cardiaca che della gittata sistolica, nella ridistribuzione del flusso ematico agli organi vitali (cuore, cervello) e nella diminuzione dell’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno attraverso un aumento del 2,3-DPG eritrocitario, che sposta la curva di dissociazione dell’emoglobina verso destra. Tali meccanismi sono tanto più efficienti quanto più lento è lo sviluppo dell’anemia, e viceversa.

6. L’anemia può diventare sintomatica attraverso le manifestazioni dell’ipossia tissutale e dei meccanismi di compenso. I principali sintomi secondari alla riduzione della capacità di trasporto dell’ossigeno ai tessuti sono l’astenia, l’affaticabilità, la dispnea da sforzo. La palpitazione è il principale sintomo secondario a meccanismi di compenso. Il principale segno dell'anemia secondaria alla riduzione della concentrazione di emoglobina è il pallore, mentre in seguito ad attivazione dei meccanismi di compenso si possono osservare tachicardia ed un soffio cardiaco olosistolico. Nei pazienti che abbiano una concomitante malattia cardiovascolare le manifestazioni cliniche dell’anemia possono essere più gravi, e possono comprendere l’angina da sforzo, la claudicatio intermittens e lo scompenso cardiaco, talora ad alta portata. Il quadro clinico del paziente anemico è naturalmente caratterizzato oltre che da sintomi e segni dell’anemia, da sintomi e segni specifici della patologia di base (carenza di ferro, di vitamina B12, emorragia, emolisi, etc…).

7. Classificazione delle anemieIn base al meccanismo patogenetico, si possono distinguere quattro gruppi di anemie: le anemie ipoproliferative, le anemie da eritropiesi inefficace, le anemie emolitiche e le anemie emorragiche. Anemie ipoproliferative Il meccanismo patogenetico risiede nella ridotta capacità proliferativa del midollo eritroide. Il quadro è caratterizzato da un conteggio reticolocitario inadeguato per il grado di anemia (< 2%) e da una bilirubina totale tendenzialmente bassa. Le condizioni cliniche responsabili di anemia ipoproliferativa possono essere sommariamente distinte in alterazioni primitive delle cellule staminali (aplasia midollare ed eritroblastopenia, emopatie clonali), in anemia mieloftisica (da infiltrazione midollare neoplastica), in anemie da diminuita produzione di eritropoietina (insufficienza renale cronica, anemia dell’infiammazione o delle malattie croniche, da malnutrizione), ed in anemie da ridotto apporto di ferro al midollo eritroide (carenza di ferro) (Tabella 1). Tabella 1 – Anemie ipoproliferative • Alterazioni primitive delle cellule staminali: aplasia midollare e eritroblastopenia emopatie clonali (EPN, sindromi mielodisplastiche) • anemia mieloftisica (da infiltrazione midollare neoplastica) • diminuita produzione di eritropoietina: insufficienza renale cronica, infiammazione o malattia cronica malnutrizione • ridotto apporto di ferro al midollo eritroide: carenza di ferro

8. Anemie da eritropoiesi inefficace Le anemie da eritropoiesi inefficace sono dovute ad aumentata morte intramidollare degli eritroblasti. Sono caratterizzate da un conteggio reticolocitario inadeguato per il grado di anemia (< 2%) e da una bilirubina totale tendenzialmente bassa. Si distinguono condizioni dovute ad alterazione della maturazione nucleare, le anemie megaloblastiche e le anemie diseritropoietiche congenite, e condizioni dovute ad alterazione della maturazione citoplasmatica, le sindromi talassemiche e le anemie sideroblastiche (Tabella 2). Tabella 2 – Anemie da eritropoiesi inefficace • Alterata maturazione nucleare: anemie megaloblastiche, anemie diseritropoietiche congenite; • Alterata maturazione citoplasmatica: sindromi talassemiche; anemie sideroblastiche.

9. Anemie emolitiche Le anemie emolitiche sono condizioni caratterizzate da una ridotta sopravvivenza in circolo degli eritrociti. Si osservano un conteggio reticolocitario adeguato per il grado di anemia (≥ 3%), ed una bilirubina totale aumentata. Dal punto di vista fisiopatologico si distinguono condizioni cliniche caratterizzate da emolisi extravascolare e condizioni dovute ad emolisi intravascolare. L’emolisi extravascolare è il meccanismo predominante nei disordini della membrana eritrocitaria, nelle emoglobinopatie, nei difetti enzimatici o metabolici eritrocitari, in alcune anemie emolitiche immunologiche, nell’ipersplenismo (Tabella 3). L’emolisi intravascolare è invece il meccanismo responsabile delle anemie da cause meccaniche, in corso di coagulazione intravascolare disseminata, di porpora trombotica trombocitopenica (sindrome emolitico uremica), in alcune malattie vascolari, nelle reazioni trasfusionali e nelle anemie emolitiche immunologiche con attivazione del complemento (Tabella 3). Tabella 3 – Anemie emolitiche • Emolisi extravascolare: disordini della membrana eritrocitaria emoglobinopatie difetti enzimatici o metabolici eritrocitari anemie emolitiche immuni ipersplenismo • Frammentazione eritrocitaria e altre cause di emolisi intravascolare: cause meccaniche coagulazione intravascolare disseminata porpora trombotica trombocitopenica (sindrome emolitico uremica), malattie vascolari reazione trasfusionale meccanismi autoimmuni con attivazione del complemento.

10. Anemia emorragica E’ una condizione dovuta ad una perdita di eritrociti dal circolo per emorragia. E’ caratterizzata da un conteggio reticolocitario tendenzialmente aumentato e da una bilirubina totale normale. Parametri di utilità clinica nella diagnosi di anemia e loro ambiti di riferimento Parametri Maschi Femmine Diagnosi di anemia • Emoglobina (Hb), g/dL 13,0-17,0 12,0-16,0 Diagnosi differenziale di anemia • Volume globulare medio (MCV), fL 80-100 • Reticolociti 0,5-2% (20-100x109/L) N.B. Il numero di globuli rossi o eritrociti (RBC) è parametro di scarsa utilità diagnostica, talora fuorviante (numero normale o anche aumentato nelle anemie microcitiche).

11. Classificazione delle anemie sulla base dell’MCV Anemie microcitiche (MCV < 80 fL): • anemia da carenza di ferro, • sindromi talassemiche, • anemia delle malattie croniche (una parte); Anemie normocitiche (80 ≤ MCV ≤ 100 fL): • anemia delle malattie croniche (una parte), • anemia dell'insufficienza renale cronica, • anemie refrattarie (sindromi mielodisplastiche, la maggior parte), • anemia associata a malattia mieloproliferativa, • anemia associata a malattia linfoproliferativa, • anemia associata a gammopatia monoclonale, • anemia aplastica (compresa l'eritroblastopenia selettiva, una parte), • anemie emolitiche (la maggior parte), • anemia emorragica; Anemie macrocitiche (MCV > 100 fL): • anemie megaloblastiche (carenza di vitamina B12 o folati); • anemia aplastica (compresa l'eritroblastopenia selettiva, una parte); • anemie refrattarie (sindromi mielodisplastiche, una parte); • anemie emolitiche (una piccola parte).

12. Aplasia midollare L'aplasia midollare, o anemia aplastica, è una condizione patologica caratterizzata da ipocellularità del midollo osseo emopoietico e citopenia mono-trilineare nel sangue periferico. Dal punto di vista epidemiologico l’aplasia midollare ha una incidenza di circa 1-2 casi/1.000.000 di persone/anno in Europa e nel Nord America, che equivale a 110-120 nuovi casi all’anno in Italia, mentre ha una incidenza sensibilmente superiore nel sud-est asiatico. Patogenesi Dal punto di vista patogenetico si possono distinguere forme ereditarie, come l’anemia di Fanconi e la discheratosi congenita, e forme acquisite, idiopatica, a patogenesi autoimmune, e secondarie a cause fisico/chimiche (radiazioni, farmaci, tossici) e virali (EBV, virus epatotropi non-A, non-B, non-C, HIV).

13. Anemia da carenza di ferro Il metabolismo del ferro nell’uomo La quantità totale di ferro presente nell’organismo (ferro corporeo) è pari a 3-5 g. Circa 1800 mg si trovano negli eritrociti circolanti, circa 3 mg nel plasma (transferrina), 300 mg nel midollo osseo, 600 mg nel sistema reticolo-endoteliale, 300 mg nel muscolo, 1000 mg nel fegato. La sede di assorbimento del ferro è il duodeno. Il ferro mediamente assorbito al giorno è circa 1-2 mg. Nel citoplasma cellulare il ferro è legato alla ferritina, una proteina di deposito, ubiquitaria. La proteina contiene fino a 4,000 Fe/mole. La ferritina è costituita da 24 subunità; è un ibrido citoplasmatico di due tipi di catene: H (cr 11) e L (cr 19). La catena H ha attività ferro-ossidasica; ci sono circa 20 (pseudo)geni della catena H su vari cromosomi. Alcuni potrebbero essere funzionali. Una piccola frazione della ferritina è secreta nel plasma (ferritina plasmatica o sierica). La ferritina sierica è in equilibrio con la ferritina citoplasmatica, rappresentando un indice attendibile dei depositi di ferro dell’organismo. La principale proteina di trasporto del ferro nel plasma è la transferrina, una glicoproteina a singola catena, con due siti di legame per il ferro, sintetizzata principalmente dal fegato. Negli epatociti, la sintesi della transferrina, così come quella della ferritina, è regolata con un meccanismo di tipo feed back negativo trascrizionale dal ferro citoplasmatico. La perdita media di ferro al giorno è pari a 1-2 mg. I principali meccanismi attraverso i quali avviene la perdita di ferro sono la desquamazione cellulare, le mestruazioni ed altre perdite ematiche.

14. Anemia da carenza di ferro Fisiopatologia L’anemia da carenza di ferro è il risultato di un processo, il primo passaggio del quale è rappresentato dalla deplezione dei depositi di ferro, una condizione caratterizzata da ferritina sierica inferiore a 10 μg/L nella femmina o 15 μg/L nel maschio. In presenza di un ridotto apporto di ferro al midollo eritroide si instaura una condizione di eritropoiesi carente di ferro, caratterizzata da una sideremia inferiore a 60 μg/dL, una TIBC superiore a 360 μg/dL, una concentrazione emoglobinica compresa entro i limiti di normalità, con un volume globulare medio (MCV) di circa 80 fL (intervallo di normalità 83-97 fL). Nel momento in cui la richiesta di ferro del midollo emopoietico non è più soddisfatta, si sviluppa l’anemia da carenza di ferro, caratterizzata da una concentrazione emoglobinica inferiore a 12 g/dL nella donna e 13 g/dL nell’uomo, MCV inferiore 80 fL, MCH inferiore a 27 pg (anemia microcitica e ipocromica), conteggio reticolocitario inadeguato al grado di anemia (inferiore al 2%), bilirubina da normale a ridotta (anemia di tipo ipoproliferativo), sideremia ridotta (inferiore a 60 μg/dL), TIBC elevata (superiore a 360 μg/dL) e ferritina sierica ridotta (inferiore a 10-15 μg/L).

15. Circostanze della diagnosi Il quadro clinico dell’anemia da carenza di ferro è caratterizzato da sintomi e segni dovuti all’anemia (astenia, affaticabilità, dispnea da sforzo, pallore, tachicardia) e da sintomi e segni da carenza di ferro, che comprendono una ridotta capacità lavorativa o scolastica, disturbi del comportamento (in particolare irritabilità), e, nelle condizioni più severe, perversioni del gusto (pica). La carenza di ferro provoca anche alterazioni della cute che appare secca e rugosa, degli annessi cutanei, (unghie incavate a vetrino d'orologio, coilonichia), e delle mucose, con ragadi agli angoli della bocca (stomatite angolare), glossite e disfagia (sindrome di Plummer-Vinson), pseudomembrane esofagee. La carenza di ferro può considerarsi una condizione parafisiologica in bambini e ragazzi, nei quali la rapidità della crescita determina un aumentato fabbisogno di ferro (ma non solo, anche di folati) e nelle donne in età feconda, nelle quali il ciclo mestruale induce con elevata frequenza una deplezione dei depositi di ferro. In questi casi, un’attenta anamnesi consentirà di valutare se sussista l’indicazione ad ulteriori indagini sulla causa di carenza di ferro, oppure se procedere direttamente con la terapia marziale, non trascurando di valutare attentamente la risposta al trattamento. La carenza di ferro è da considerarsi una condizione patologica in adulti/anziani, nei quali la causa più frequente è lo stillicidio cronico di sangue dal tubo digerente o dal dall’apparato genito-urinario. Le condizioni più frequentemente associate a stillicidio cronico di sangue dal tubo digerente, fisiologicamente inferiore a 1 mL al dì, ; sono la gastropatia emorragica da aspirina o altri farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), l’ernia iatale e/o esofagite da reflusso, le emorroidi, i diverticoli del colon, le neoplasie gastriche o del grosso intestino. Un’altra condizione da considerare come cause di carenza di ferro è rappresentata dal malassorbimento, ed in particolare dal morbo celiaco. Nei paesi in via di sviluppo un’importante concausa nello sviluppo della carenza di ferro è rappresentata dall'infestazione da elminti.

16. Terapia La terapia della carenza di ferro prevede la correzione della carenza di ferro con terapia marziale, e, se possibile, l’eliminazione della perdita. Per quanto riguarda la terapia marziale, nel 90% dei casi è efficace la terapia orale con solfato ferroso, alla dose di 100-150 mg al giorno. Un incremento della concentrazione di emoglobina di circa 2 g/dL dopo 3-4 settimane di terapia può essere utilizzato come criterio di un’adeguata risposta terapeutica. Dopo la correzione dell’anemia, la terapia marziale deve essere continuata per repletare i depositi di ferro, fino ad ottenere una concentrazione di ferritina sierica superiore a 50 μg/L, oppure empiricamente per 4-6 mesi. In circa il 10% dei casi, la terapia per via orale non è efficace, e si rende necessaria la somministrazione endovenosa.

17. Ipoferritinemia nei donatori. Come ci comportiamo? VALORI NORMALI • Uomo 20-350 ng/ml • Donna 15-200 ng/ml • Quando la ferritina è inferiore a 8 ng/ml, sia per gli uomini che per le donne, l’idoneità è per le sole aferesi (sempre che l’Hb sia nei limiti consentiti per le aferesi; se l’Hb è inferiore a 11.5 per le donne e 12.5 per gli uomini, allora il donatore andrà sospeso e inviato al curante per gli accertamenti e approfondimenti del caso e naturalmente per la terapia marziale) • Quando la ferritina è compresa tra 8 e 15, certamente si consigliano le aferesi ma si conferma altresì l’idoneità per 1 sola donazione di sangue intero per le donne in età fertile (se Hb > 12.5) e per 2 donazioni di sangue intero per gli uomini e per le donne in menopausa (sempre che l’Hb sia > di 13.5 per gli uomini e > 12.5 per le donne) • Quando la ferritina è > 15 ma < a 20, max 3 donazioni di sangue intero per gli uomini (consigliate aferesi) • Quando la ferritina è > 15 in una donna con Hb > 12.5, idoneità sia per sangue intero che per aferesi. • Se un uomo ha Hb compresa tra 12.5 e 13.5, con ferritinemia > 15, è comunque idoneo solo per aferesi. • Se una donna ha Hb compresa tra 11.5 e 12.5, con ferritinemia > 15, è comunque idonea solo per aferesi.

18. Formula leucocitaria • Granulociti neutrofili 45-70% • Granulociti eosinofili 1-3% • Granulociti basofili 0-1% • Linfociti 20-40% • Monociti 3-7% Di fondamentale importanza è riconoscere la presenza di elementi immaturi (promielociti,mielociti, metamielociti) o patologici (blasti leucemici, cellule linfatiche patologiche, etc.). L’esame dello striscio di sangue periferico consente di apprezzare varie anomalie morfologiche che possono essere utili per la diagnosi.

19. Leucocitosi neutrofila, eosinofila, monocitosi… Leucocitosi Il termine leucocitosi definisce un aumento dei leucociti al di sopra di 11 x 109/L. La leucocitosi è più frequentemente sostenuta da un incremento dei neutrofili circolanti, ma sono possibili leucocitosi con predominanza di uno dei vari tipi di globuli bianchi circolanti.

20. Leucocitosi neutrofila (neutrofilia) • Un incremento dei neutrofili circolanti maggiore di 7.5 x109/l è una delle più frequenti anomalie riscontrate al conteggio dei globuli bianchi e all'osservazione dello striscio di sangue periferico. Si può osservare in condizioni fisiologiche come esercizio fisico, stress, in seguito all’uso di alcuni farmaci (adrenalina, corticosteroidi), oppure associata a malattie infettive (batteri, miceti), infiammatorie (malattie autoimmuni, neoplasie, ipersensibilità, ischemia acuta). • Dal punto di vista clinico generalmente la neutrofilia è associata ad un quadro clinico-laboratoristico che ne suggerisce l’interpretazione diagnostica (infezioni, neoplasie, infarto del miocardio, malattie autoimmuni). La conferma diagnostica si avrà dalla remissione della neutrofilia con la risoluzione della malattia di base. Meno frequentemente risulta un riscontro occasionale in presenza di un quadro clinico non definito o di non immediata interpretazione. • Il procedimento diagnostico deve primariamente differenziare la neutrofilia reattiva dalla neutrofilia da malattie mieloproliferative croniche (leucemia mieloide cronica, trombocitemia essenziale, policitemia vera, mielofibrosi idiopatica). La presenza in circolo di elementi immaturi della serie mieloide (mieloblasti, promielociti, mielociti, metamielociti), è un segno suggestivo di malattia mieloproliferativa. Bisogna però sottolineare che si può osservare, raramente, anche in condizioni reattive: la reazione leucemoide e lo screzio granulo-eritroblastico. Reazione leucemoide La reazione leucemoide è una leucocitosi benigna caratterizzata dalla presenza di cellule immature (blasti, promielociti, mielociti) nel sangue periferico. Benchè la maggior parte delle reazioni leucemoidi siano sostenute da incremento di granulociti, possono riscontrarsi reazioni linfocitarie. La maggioranza di queste reazioni si associa a infezioni. Reazione leucoeritroblastica o screzio granuloeritroblastico Questa condizione è caratterizzata dalla presenza nel sangue periferico di eritroblasti e di cellule immature della serie bianca. Essa è di più frequente riscontro in corso di alterazioni della architettura midollare legate ad infiltrazione midollare.

21. Leucocitosi eosinofila Si definisce eosinofilia un numero degli eosinofili circolanti superiore a 0.45 x109/L. si può riscontrare in corso di ipersensibilità (rinite allergica, asma, dermatite atopica, farmaci), malattie autoimmuni (connettiviti sistemiche), infezioni (soprattutto parassitarie, ma anche scarlattina, tubercolosi, aspergillosi), linfomi (linfoma di Hodgkin, linfomi a cellule T). Queste forme reattive devono essere differenziate dalla eosinofilia che si osserva in corso di malattie mieloproliferative croniche (principalmente la leucemia mieloide cronica). La presenza di eosinofilia superiore a 1.5x109/L per almeno 6 mesi, in assenza di cause di eosinofilia reattiva, associata a sintomi e segni di danno d’organo mediato da eosinofili (cuore, polmone, sistema nervoso centrale e periferico, cute), definisce la cosidetta Sindrome ipereosinofila (Hypereosinophilic Syndrome, HES), per una trattazione più approfondita della quale rimandiamo allo specifico capitolo.

22. Leucocitosi basofila Si definisce basofilia un aumento del numero assoluto di basofili superiore a 0.08x109/L. Bisogna primariamente precisare che l’aumento isolato dei granulociti basofili non determina aumento del numero assoluto di leucociti, e dunque leucocitosi. Tuttavia, per quanto un aumento isolato dei basofili possa essere osservato in alcune condizioni non neoplastiche (ipersensibilità, artrite reumatoide), la causa più frequente di basofilia sono le malattie mieloproliferative croniche, ed in particolare la leucemia mieloide cronica, che è caratterizzata da una leucocitosi, sostenuta dall’aumento di tutte le sottopopolazioni granulocitarie.

23. Monocitosi Si definisce monocitosi un numero di monociti superiore a 1.0 x109/L. Può essere espressione di infezioni (tubercolosi, brucellosi, malaria), malattie infiammatorie (sarcoidosi, malattia granulomatosa cronica), oppure essere segno di leucemia mielomonocitica cronica (LMMC). Il procedimento diagnostico di una monocitosi deve primariamente indagare le possibili cause di monocitosi reattiva. La diagnosi di leucemie mielomonocitica cronica (per una trattazione dettagliata della quale si rimanda al capitolo sulle sindromi mielodisplastiche e i disordini mielodisplastici/mieloproliferativi), in assenza di alterazioni citogenetiche o midollari, che suggeriscano un processo neoplastico, è essenzialmente una diagnosi per esclusione.

24. Piastrine, piastrinosi e piastrinopenia Piastrine: distribuzione ed omeostasi Circa 2/3 delle piastrine si trova in circolo, dove hanno una vita media di 7-10 giorni; i valori normali sono compresi tra 100 e 400 x 109/L. Il restante 1/3 delle piastrine si trova nella milza (pool splenico). La produzione di piastrine è regolata principalmente dalla trombopoietina (TPO). Il recettore per la trombopoietina è codificato dal gene c-mpl (myeloproliferative leukemia), espresso sulle cellule cellule staminali emopoietiche CD34 positive. La trombopoietina è prodotta principalmente dal fegato e in misura minore dal rene. La produzione di TPO è costante; il livello di ormone in circolo sembra essere regolato dal legame della proteina alle piastrine. In caso di piastrinopenia, si riduce la quota legata alle piastrine ed aumenta la concentrazione di TPO libera; in caso di piastrinosi aumenta la massa piastrinica (e conseguentemente la quota di ormone ad essa legata), e si riduce la concentrazione plasmatica di TPO. La trombopoietina stimola in vitro la crescita di CFUMK e megacariociti.

25. Piastrinosi o trombocitosi Si definisce piastrinosi o trombocitosi una condizione patologica caratterizzate da un numero di piastrine superiore a 400x109/l. Dal punto di vista patogenetico si distinguono: • trombocitosi secondarie: infiammazione sistemica (infezioni,neoplasie) (TPO proteina di fase acuta, IL-6 e IL-11 agiscono come fattori di crescita e differenziazione dei megacariociti) carenza di ferro splenectomia emorragia acuta interventi chirurgicici e traumi parto • trombocitosi primitive: malattie mieloproliferative (trombocitemia essenziale, policitemia vera, leucemia mieloide cronica, mielofibrosi idiopatica)

26. Piastrinopenia o trombocitopenia Si definisce piastrinopenia o trombocitopenia una condizione patologica caratterizzata da un numero di piastrine inferiore a 100 x 109/L (100-150 x 109/L: valori borderline). Dal punto di vista patogenetico possiamo distinguere piastrinopenia da: • deficitaria produzione piastrinica (aplasia midollare, anemie megaloblastiche, sindromi mielodisplastiche, leucemie acute, infiltrazione midollare) • sequestro splenico (epatopatia cronica) • piastrinopenie da aumentata distruzione piastrinica (porpora idiopatica trombocitopenica, coagulazione intravascolare disseminata, porpora trombotica trombocitopenica, infezione da HIV, altre condizioni più rare) • farmaci Un ridotto conteggio piastrinico può essere sostenuto inoltre da un artefatto di laboratorio. Gli strumenti automatici contano le piastrine in base al volume cellulare (metodo impedenzometrico); la formazione di aggregati piastrinici (o di piastrine giganti) può determinare una pseudopiastrinopenia. La causa più frequente è l’aggregazione piastrinica sostenuta da autoanticorpi antipiastrine che legano l’antigene solo in presenza di EDTA (l’anticogulante normalmente utilizzato per l’esame emocromocitometrico). La valutazione della curva di distribuzione del volume piastrinico (oggi fornita dalla maggior parte dei contaglobuli automatici) consente di sospettare questa evenienza.

27. TRANSAMINASI SIERICHE Le transaminasi sono enzimi che catalizzano la reazione di trasferimento di un gruppo aminico da un aminoacido ad un chetoacido. Nel siero sono presenti 2 forme: • AST o GOT • ALT o GPT Aumenti molto elevati delle transaminasi si riscontrano solitamente in corso di: • epatiti acute • ischemia epatica • danni da farmaci o da sostanze tossiche • steatosi epatiche • etilismo • cirrosi epatica

28. Un problema di difficile risoluzione è l’aumento isolato delle ALT che è presente nella popolazione adulta con un’incidenza dell’1%. Dopo aver escluse patologie virali o autoimmuni, schistosomiasi, malattia da accumulo, la causa principale nella popolazione occidentale è la steatosi epatica; seguono il danno muscolare, l’assunzione di prodotti da banco (tisane) e la malattia celiaca. L’aumento isolato delle AST indica sofferenza e necrosi cellulare epatica e cardiaca; nel danno epatico è quasi sempre presente l’aumento delle ALT; l’aumento concomitante delle CPK orienterà verso un danno muscolare, disordini congeniti del metabolismo muscolare, attività fisica intensa. Raro l’aumento isolato delle AST da tumore primitivo epatico. Si possono osservare aumenti isolati di ALT nella steatosi epatica e obesità. Aumenti modesti delle transaminasi si possono infine osservare in corso di infezioni (polmoniti), abusi alimentari, uso continuo di farmaci, senza peraltro correlarsi a danno istologico. Nella steatosi epatica non alcolica (NASH) si può osservare anche solo delle ALT (< 2-3 volte i v.n) accompagnato a colestasi (γGT) e ad un quadro ecografico di fegato iperriflettente. La conferma viene ottenuta con la sola biopsia epatica. Infine, in caso di alterazione strutturale dell’enzima “macro AST” risultante dalla formazione di immunocomplessi costituiti da Ig e AST, si osserva un abnorme incremento esclusivo di questo enzima. È stata proposta recentemente la determinazione isolata dell’isoenzima mitocondriale dell’AST nell’abuso etilico che risulta aumentato indipendentemente dalla presenza di epatopatia.

29. AUMENTO TRANSAMINASI SIERICHE • MIOCARDIOPATIE (IMA, miocarditi virali, batteriche, reumatica, pericardite, insufficienza cardiaca, aritmie, postintervento) • EPATOPATIE (epatiti virali, epatiti anitteriche e itteriche, epatiti da mononucleosi infettiva o CMV, avvelenamento da Amanita phalloides, epatopatia da farmaci com isoniazide, rifampicina, alfametilDOPA, antiMAO, epatopatia alcolica acuta, epatite cronica, colestasi-ittero ostruttivo, cirrosi epatica, carcinoma epatic primitivo e metastatico, granulomi epatici, emobilia, malattia di Wilson, sindrome di Budd-Chiari, fegato sa shock, scompenso cardiaco destro-fegato da stasi) • INFARTO POLMONARE • ARITMIE CARDIACHE • MALATTIA CELIACA • MIOPATIA (tumore primitivo epatico, miosite, distrofie muscolari, trichinosi, delirium tremens, ematomi intramuscolari, interventi chirurgici, traumi) • MALATTIE SISTEMICHE (lupus e altre collagenopatie, vasculiti) • EMOPATIE (anemia emolitica, leucemia) • CEREBROPATIE (infarto cerebrale) • PANCREOPATIE (pancreatite acuta e cronica) • OBESITA’

30. DIMINUZIONE TRANSAMINASI SIERICHE In corso di: • GRAVIDANZA • CHETOACIDOSI DIABETICA • BERI-BERI • EMODIALISI, UREMIA • GRAVE INSUFFICIENZA EPATOCELLULARE • CARCINOMA PRIMITIVO EPATICO

31. Protocollo AVIS per ALT • Poiché il problema dell’epatite post-trasfusionale è sempre di attualità, il Servizio Trasfusionale di Modena ha proposto un nuovo schema operativo per un attento controllo dell’elemento predittivo principale, cioè il tasso di ALT. • Attualmente il limite di trasfondibilità è di 80 U/I, ma può variare in base a nuove rilevazioni da parte del Servizio di Medicina Trasfusionale • Quando le transaminasi rilevate sugli esami o sulla donazione sono al di sopra dei limiti consigliati dal SIT, il donatore deve essere sospeso e sottoposto a successivi controlli. Soltanto quando le transaminasi saranno rientrate nella norma in modo stabile ed in assenza di altri problemi il donatore potrà essere riammesso alle donazioni. Transaminasi stabilizzate entro livelli normali significa che devono rientrare nella norma in almeno 2 controllo successivi. • L’AVIS modenese allo scopo di ridurre il numero di sacche con elevata transaminasemia e pertanto non utilizzabili ha deciso di sospendere i donatori già quando presentano valori di transaminasi superiori a 42 U/I (limite massimo di laboratorio).

32. Transaminasi (ALT) alterate su sacca donata: • ALT < a 100 UI/L • ALT > 80: la sacca donata non viene considerata idonea, viene segnalata al direttore sanitario e il donatore viene sospeso e sottoposto ad almeno 2 controlli consecutivi di ALT, a distanza di 1 mese ciascuno. Nel caso che il primo controllo ALT permanga alterato, il secondo controllo prevederà l’esecuzione del test epatico (ALT, AST, GGT, FA, colesterolemia e trigliceridemia) • ALT 60-80: la sacca è considrata idonea per l’uso clinico, ma viene inviata segnalazione al direttore sanitario per i successivi 2 controlli consecutivi delle ALT (vedi paragrafo precedente) • ALT > 100 UI/L: il donatore viene sospeso e inviato a consulenza presso il Servizio di Gastroenterologia del Policlinico di Modena. La riammissione spetterà al responsabile del Servizio (prof.ssa Villa), previa verifica della normalizzazione di 3 controlli ALT (alla I visita, al controllo intermedio a 6 mesi presso AVIS di appartenenza, alla II visita a 12 mesi). • È comunque in corso una modifica del protocollo di accesso alla Gastroenterologia, di cui invieremo notizie non appena approvato dal SIT e dai colleghi della Gastroenterologia stessa.

33. Transaminasi (ALT) alterate su esami di routine periodici: I valori di riferimento per l’ammissione dei donatori sono i seguenti: • fino a 42 UI/L: idoneo • > 42 UI/L: 2 controlli ALT consecutivi e se rientrato sotto il valore soglia dei 42 UI/L, idoneo Nel caso dei controlli periodici, è prevista anche l’esecuzione dei marcatori HBV. La sacca donata eventualmente raccolta verrà considerata idonea.

34. Transaminasi (ALT) alterate su esami agli aspiranti donatori: I valori di riferimento per l’ammissione degli aspiranti donatori sono: • fino a 42 UI/L: idoneo • da 43 a 60 UI/L: 2 controlli ALT consecutivi e se rientrato sotto il valore soglia dei 42 UI/L, idoneo • > 60 UI/L: invio al curante. Da rivedere se almeno 2 controlli ALT nella norma (esami da eseguire presso il medico curante)

35. γGT γ-glutamiltranspeptidasi La γ-glutamiltranspeptidasi catalizza il trasferimento di un gruppo glutammico tra peptidi e aminoacidi. È un enzima contenuto a livello microsomiale in molti tessuti: rene (epitelio tubulare), pancreas, fegato. Sono particolarmente le epatopatie da stasi biliare a determinare significativi aumenti della γGT unitamente ad alti valori di transaminasi. Alcuni rari disordini epatici sono caratterizzati dal solo amento delle transaminasi con γGT normali come la colestasi intraepatica benigna ricorrente e la malattia di Byler. È un enzima di induzione (farmaci, alcol). È elevato nel diabete non complicato: aumenta in caso di terapia (fenobarbital, fenitoina, altri anticonvulsivanti, paracetamolo, antidepressivi triciclici e contraccettivi orali).

36. AUMENTO γ-GT • EPATOPATIE (epatopatia alcolica cronica, intossicazione alcolica acuta, metastasi epatiche, colestasi intraepatica, colestasi extraepatica, iatrogene come fenobarbital, fegato da stasi) • NEFROPATIE (neoplasie renali, sindrome nefrosica, nefropatia diabetica) • PANCREOPATIE (carcinoma pancreatico, pancreatite cronica) • TIROIDITE AUTOIMMUNE

37. E per quello che riguarda l’approccio cardiologico ai donatori…. • Per quanto riguarda l’ECG, pur in assenza di un obbligo specifico della normativa, il comitato medico dell’Avis di Modena ha dato indicazione alle sezioni che il donatore venga sottoposto ad ECG almeno una volta ogni 2 anni a partire dal 40° anno di età. A tal proposito si rammenta che l’ECG eseguito presso l’AVIS rientra nel contesto della sorveglianza clinico-laboratoristica in funzione della donazione, pertanto i tempi di refertazione sono quelli di un normale routinario, la cui risposta può essere dilazionata di 8-10 giorni. • Il caso del donatore per cui il curante ravvisi la necessità urgente di tale esame deve essere gestito dal curante stesso attraverso il percorso di una sospetta patologia in atto o in accertamento, presso una struttura di cardiologia.

38. Si ricorda che i soggetti ipertesi in buon compenso che assumono farmaci antipertensivi possono donare a patto che non assumano il farmaco la mattina della donazione (eventualmente lo si può assumere dopo la donazione, in base ai valori pressori rilevati la mattina della donazione). • Nel caso che il farmaco assunto sia un betabloccante si raccomanda di ricorrere ad una consulenza cardiologica per l’eventuale ammissione. • Il donatore iperteso che assume 2 o più farmaci deve essere attentamente valutato (visita cardiologica e ECG).

39. BETABLOCCANTI • Il meccanismo d’azione dei farmaci betabloccanti non è chiaro, ma essi riducono la gittata cardiaca, alterano la sensibilità riflessa barocettiva e bloccano gli adrenorecettori a livello periferico; alcuni deprimono la secrezione di renina. È anche possibile che un effetto centrale spieghi il loro meccanismo d’azione. I betabloccanti sono efficaci nel ridurre la pressione arteriosa, ma altri farmaci antipertensivi sono più efficaci nel ridurre l’incidenza di ictus, infarto miocardico e mortalità per eventi cardiovascolari, soprattutto negli anziani. • In genere le dosi dei betabloccanti utilizzati per il controllo della pressione arteriosa non devono essere alte; per es, l’atenololo viene usato a dosaggi di 50 mg al giorno e normalmente non è necessario aumentare la dose a 100 mg. Guida all’uso dei farmaci AIFA anno 2008 n°5

40. Per il prelievo di sangue intero….. e per i prelievi in aferesi… • La PRESSIONE SISTOLICA deve essere compresa fra 110 e 180 mmHg e quella DIASTOLICA fra 60 e 100 mmHg. • Il POLSOnon deve essere alterato (deve essere regolare, ritmico), con frequenza media di 50-100 bpm. • I candidati donatori che praticano allenamenti sportivi intensi possono essere accettati anche con frequenze cardiache inferiori (va comunque valutato l’ECG e conseguentemente il parere del cardiologo refertante).

41. Grazie dell’attenzione e buon lavoro a tutti!