Autores: Juan Romero Coronado, Juan Luis Cervera Rodilla,

1. HOLOPROSENCEFALIA:hallazgos radiológicos de tres casos. Autores: Juan Romero Coronado, Juan Luis Cervera Rodilla, Concepción Ferreiro Argüelles, Miguel Morales García, Pilar Núñez Valentín, M Llanos Carrasco Marina* Servicio de Radiodiagnóstico. Servicio de Pediatría* Hospital Universitario Severo Ochoa de Leganés.

2. Objetivos • Definición. • Patogenia. • Clasificación. • Exponemos cuatro casos estudiados en nuestro centro. • Diagnóstico radiológico. • Conclusión.

3. Definición. • Espectro de malformaciones congénitas cerebrales que resultan de la división ausente o incompleta del prosencéfalo en los dos hemisferios cerebrales durante las 5 primeras semanas del desarrollo embrionario.

4. Etiología • Frecuencia: 1: 10.000 neonatos. 1:250 gestaciones. • Causa teratogénica y genética (cromosómica y de gen único): • Cromosómicas (25-50%): • Trisomía 13 (40%) • Trisomía 18 • Delecciones, translocaciones y duplicaciones. • Gen único: • No sindrómico (familiar): • Shh es el gen único mutado mas frecuente (sobre todo en los casos autosómico dominantes). • ZIC2, SIX3,TGIF, ZIC2 y otros menos frecuentes. • Sindrómico: • Sd de Pallister-Hall, Rubinstein-Taybi, Kallman, Smith-Lemi-Optiz, Meckel hydroletalus, pseudotrisomía 13 y microtia-anotia.

5. Etiología Factores de riesgo: • Diabetes materna (riesgo de un 1%). • Exposición prenatal a varias toxinas, medicamentos e infecciones: • Alcohol. • Antiepilépticos. • Acido retinoico. • Tabaco • Infecciones congénitas (Citomegalovirus). Actúan sinérgicamente con otros factores ambientales o genéticos en la génesis.

6. Embriología normal del prosencéfalo. • Aparición de la placa neural  3° semana. Sus bordes forman los pliegues neurales. • Los pliegues se acercan a la línea media y se fusionan formando el tubo neural. • El tubo neural se divide en 3 dilataciones o vesículas: • a) Prosencéfalo o cerebro anterior. • b) Mesencéfalo o cerebro medio. • c) Romboencéfalo o cerebro posterior. Rombencéfalo Mesencéfalo Pliegues neurales Prosencéfalo

7. Embriología normal del prosencéfalo • El prosencéfalo se divide en la 5ª semana en 2 porciones: • 1) El telencéfalo o cerebro terminal que se divide a su vez en dos hemisferios laterales. • 2) El diencéfalo que presenta las vesículas ópticas. Telencéfalo Diencéfalo

8. Patogenia • Anomalía en la inducción dorsoventral del tubo neural afectando: • Diferenciación entre diencéfalo y telencéfalo. • División en hemisferios cerebrales. • Formación de vesículas ópticas. • Anomalía puede ser: • Ventral  Holoprosencefalia clásica. • Dorsal  Sintelencefalia o Variante de Holoprosencefalia Media Interhemisférica (VHPMI)

9. Clínica • Malformaciones craneofaciales: • Graves: ciclopía, etmocefalia (probóscide entre los ojos). • Moderadas: hipoplasia facial, hipotelorismo. • Leves: coloboma,etc. • Disfunciones oromotoras si existe hendidura palatina (atragantamiento, aspiración, vómitos,etc). • Convulsiones y epilepsia (crisis parciales complejas lo mas frecuente). • Endocrinopatías. DM (lo mas frecuente), déficit de GH, hipocortisolismo e hipotiroidismo. • Microcefalia (75% de los pacientes en la forma clásica y 50% en la variante interhemisférica). • Quistes dorsales e hidrocefalia. Asociada a fusión talámica. • Disfunción motora: Hipotonía, distonía, espasticidad y movimientos anormales. • Retraso mental. Sobre todo en las formas más severas de HPE.

10. Clasificación • La clasificación de DeMyer se basa en el grado de fusión del telencéfalo y del diencéfalo, pero se limita a la holoprosencefalia clásica. Se divide en: • Holoprosencefalia alobar. • Holoprosencefalia semilobar. • Holoprosencefalia lobar. • Actualmente se incluye en la clasificación: • Sintelencefalia o Variante de Holoprosencefalia Media Interhemisférica (VHPMI). • Presentamos 1 caso de holoprosencefalia semilobar, 1 caso de holoprosencefalia lobar y 2 casos de variantes de holoprosencefalia media interhemisférica (VHPMI)

11. Holoprosencefalia alobar • Forma más severa. • No existe separación entre los hemisferios cerebrales. • Monoventrículo en forma de herradura. Frecuentemente existe un quiste dorsal que comunica con el monoventrículo. • Ausencia de hoz, fisura interhemisférica, septum pellucidum, bulbos olfatorios y del tercer ventrículo. • Talamos fusionados. • Cisura de Silvio ausente o de localización muy anterior, con ángulo muy abierto. • Agenesia del cuerpo calloso. • Anomalías en la corteza cerebral (giros anchos con surcos poco profundos) y anomalías de la migración.

12. Holoprosencefalia semilobar • Diferenciación parcial de los ventrículos pero con una cámara única. • Hoz y fisura interhemisféricas parcialmente formadas (postero-ventral). Las regiones frontales del cerebro permanecen fusionadas y pobremente desarrolladas. • La cisura de Silvio está anteriormente posicionada. • Formación parcial o incompleta de la parte anterior del cuerpo calloso. • Los núcleos grises de la base están parcialmente separados lo que resulta en un tercer ventrículo pequeño. • Pueden aparecer quistes dorsales si la fusión talámica es completa. • Bulbos olfatorios habitualmente ausentes.

13. a b c • Figura 1. Eco transfontanelar de un recién nacido con holoprosencefalia semilobar. • Corte sagital en la línea media en donde no se visualiza el cuerpo calloso. • Corte coronal a la altura de la cisterna supraselar. Se observa fusión de los lóbulos frontales. No se observa la cisura interhemisférica. Tálamós fusionados no visualizándose el III ventrículo. • Corte coronal a la altura de los atrios ventriculares. Se observa la cisura interhemisférica interparietal. Se visualizan los atrios ventriculares formando una cavidad única. Holoprosencefalia semilobar

14. a b c • Figura 2. Eco-doppler-color transfontanelar del mismo paciente. • y (b). Se observa señal de flujo doppler-color y power en las arterias carótidas • internas y en el origen de las arterias cerebrales medias. No se aprecia señal de • flujo en las arterias cerebrales anteriores. • (c) Se observa señal de flujo doppler-color en el sistema vertebrobasilar. Holoprosencefalia semilobar

15. b a Fig 3. Mismo paciente con holoprosencefalia semilobar. RM cerebral, secuencias SE ponderadas en T1; corte sagital a la altura del IV ventrículo en (a) y axial a nivel del centro semioval en (b). Se observa ausencia del cuerpo calloso en (a) y fusión de los lóbulos frontales en (b). Se visualiza la cisura interhemisférica posterior. Holoprosencefalia semilobar b

16. c a b Fig. 4. Mismo paciente. Secuencia SE potenciada en T2; cortes coronales a nivel del hipotálamo (a),pedúnculos cerebrales (b) y atrios ventriculares (c). Se observa fusión de los lóbulos frontales en (a), fusión de ambos tálamos (b). Se observa cisura interhemisférica posterior, visualizándose los atrios ventriculares comunicados formando una cavidad única (c). Holoprosencefalia semilobar

17. a b c • Fig . 5 Secuencia SE potenciada en T2. Cortes axiales a nivel del núcleo caudado (a), de los tálamos (b) y de la cisterna supravermiana (c). • Fusión de los lóbulos frontales. Escasa separación de los núcleos basales de la línea media y entre si .Se observan pequeños focos de sustancia gris subcorticales que pueden corresponder al claustro o a heterotopias subcorticales. (flechas). • (b) Fusión parcial de los tálamos (estrellas), con III ventrículo de pequeño tamaño. Atrios ventriculares comunicados. • c) Escaso tejido cerebral por delante de la cisura de Silvio, que presenta un ángulo abierto (flecha). Holoprosencefalia semilobar

18. Holoprosencefalia lobar • Lóbulos frontales más desarrollados que en las formas anteriores. • Surco y hoz interhemisférica prácticamente completos. • Ventrículos laterales formados. Pueden verse las astas frontales. • Cisura de Silvio practicamente normal. • Formación parcial de cuerpo calloso, pudiendo existir ausencia de rodilla o cabeza. • Septum pellucidum variable. • Talamos separados. El resto de los núcleos basales están formados. • Bulbos olfatorios presentes.

19. Holoprosencefalia lobar Holoprosencefalia lobar: Corte sagital de RM craneal en Tl, que permite apreciar el quiste dorsal. b a c a Figura 6. Holoprosencefalia lobar con diastematomielia. RM secuencias SE potenciadas en T1. (a) Corte axial del cerebro al nivel de la cisura de Silvio. Se observan los lóbulos cerebrales bien formados con una cavidad ventricular única y ausencia del séptum pelúcidum. (b) Corte coronal. Se observa la cisura interhemisférica aunque es poco profunda. (c) Corte sagital. Se observa un quiste dorsal que comunica con la cavidad ventricular.

20. Holoprosencefalia lobar Figura 7. Diastematomielia. Mismo paciente que la figura 6. • Diastematomielia: RM de la columna dorsal. Secuencia SE potenciada en T1. Corte sagital,. Se observa atrofia medular en todo el segmento dorsal. • Misma secuencia, corte axial que muestra división central de la médula (flecha)

21. VHPMI o Sintelencefalia • Fusión parcial de la región posterior de los lóbulos frontales y anterior de los lóbulos parietales. • Surco y hoz interhemisféricos ausentes en la región frontoparietal fusionada, siendo en el resto normales. • Núcleos de la base y talamos normales o parcialmente fusionados. • Ventrículos laterales formados. • Ausencia parcial de cuerpo calloso coincidiendo con la zona de fusión cortical.

22. VHPMI o Sintelencefalia a c b Figura 8. TC craneal de paciente con VHPMI. Ventrículos laterales parcialmente desarrollados pero en una cámara única, con ausencia de septum pellucidum (a y b). Cisura interhemisférica existente en regiones frontal y occipital (a y b) ausente en la región frontoparietal (c) donde existe fusión de la corteza de ambos hemisferios. Los tálamos están bien divididos y los núcleos de la base están adecuadamente separados por sustancia blanca (a).

23. VHPMI o Sintelencefalia a b c Figura 9 . Secuencia coronal IR de otro paciente con VHPMI. Se puede valorar la presencia de cisura interhemisférica en la porción anterior de los lóbulos frontales (a), existiendo una fusión de ambos hemisferios en la región frontal posterior y parietal anterior (b y c). Existe un monoventrículo (b y c) apreciándose fusión intertalámica y ausencia del cuerpo del cuerpo calloso (c).

24. VHPMI o Sintelencefalia a b Figura 10. Secuencias axiales IR (a, b y c) y SE-T2 (d) del mismo paciente. (a).Fusión de los hemisferios cerebrales en la región frontoparietal con ausencia de la hoz y la cisura interhemisférica en esta zona. (b y c) Se visualizan la rodilla y el esplenio del cuerpo calloso así como la cisura interhemisférica en las regiones frontal y occipital. Fusión intertalámica también valorable en este plano. (d) Fusión de los núcleos de la base (caudado, lenticular y tálamos) con escasa sustancia blanca entre ellos. d c

25. Diagnóstico radiológico • Diagnóstico prenatal: • US: puede detectar severas anormalidades faciales y del SNC, pero es poco sensible para las formas moderadas y leves. • HPAlobar: 9-14 semanas como pronto. • HPSemilobar: 13-20 semanas. • HPLobar: 21 semanas. • RM: Mucho mas sensible y especifica que la US. Detecta anomalías de bajo grado y es capaz de distinguir entre los distinto tipos con precisión. Se debe realizar siempre que se sospechen alteraciones con los US. • El riesgo de recurrencia de esta enfermedad es del 6%. Es mayor en las formas familiares. Las familias con mayor riesgo deben recibir consejo genético por un centro especializado.

26. Diagnóstico radiológico • Diagnóstico postnatal: • US: transfontanelar con transductor 5-10Mhz. • Puede detectar la malformación pero tiene bastantes falsos positivos y negativos. • CT: multicorte con reconstrucciones MPR y 3D. • Tiene una sensibilidad y especificidad buenas. • Los casos poco severos pueden no ser detectados. • Buena apreciación de las malformaciones óseas craneales. • RM: • Prueba de elección. • Diferencia mucho mejor que el CT la sustancia gris y blanca y se realizan secuencias en distinto planos. • Cortes de 3 mm de grosor con espacios de 0´5 mm, o estudios volumétricos con cortes de 1´5 mm sin espacios. Secuencias SAG. y AX. T1, FFE T1 vol., COR y AX FLAIR, AX y COR. T2, FFE T2 vol., COR y AX IR.

27. Diagnóstico Diferencial • Hidrocefalia severa: • Demostración de existencia de corteza colapsada por los ventrículos dilatadas. • Presencia de la hoz. • Esquisencefalia abierta bilateral: • Tejido cerebral adyacente a la porción posterior de la hoz. • Porción anterior de la hoz preservada. • Agenesia del cuerpo calloso con quiste interhemisférica: • Tejido cerebral desplazado cranealmente y no anteriormente. • Hidranencefalia: • Persistencia de tejido cerebral en el territorio de la cerebral posterior.

28. Conclusión • Espectro de malformaciones congénitas cerebrales por defecto en la división del prosencéfalo en la 5ª semana de gestación. • Se clasifica en función de la localización y el grado de fusión entre los hemisferios cerebrales: alobar, semilobar, lobar y VHPMI. • La variante alobar es la mas severa y se suele acompañar de una clínica neurológica y endocrinológica florida e importantes malformaciones faciales. • El diagnóstico prenatal es posible con US siendo mas sensible cuanto mas severa sea. La RM es mucho mas sensible y específica. • En el diagnóstico postnatal la US transfontanelar esta limitada por un alto numero de falsos positivos y negativos. • El TAC es muy sensible, pero la RM es la técnica de elección y permite detectar casos poco severos. • En el diagnóstico diferencial hay que incluir: hidrocefalia severa, esquisencefalia abierta bilateral, agenesia del cuerpo calloso con quiste interhemisférico e hidranencefalia.

29. Bibliografía • Tegay DH, Cohen HL, Rosovsky M. Holoprosencephaly. Radiology. • Pulitzer SB, Simon EM, Crombleholme TM, et al. Prenatal MR Findings of the Middle Intehemisferic Variant of Holoprosencephaly. • Simon EM, Hevner R, Pinter JD, et al. Assessment of the Deep Gray Nuclei in Holoprosencephaly. • Carrasco M. LL., Ramos J, Vazquez M, et al. Holoprosencefalia lobar asociada a diastematomielia como causa de paraparesia congenita. • Albaryram S, Melhelm E, Susum M, et al. Holoprosencephaly in Children: Diffusion Tensor MR Imaging of the Brainstem- Initial Experince. • Simon EM, Hevner R, Pinter JD, et al. The Middle Interhemisferic Variant of Holoprosencephaly. • Barkovich AJ, Simon EJ, Nancy JC. Analysis of the Cerebral Cortex in Holoprosencephaly with Attention to the Sylvian Fisures. • Jin S Hahn, MD, and Lauren L. Plawner, MD. Evaluation and management of children with holoprosencephaly. Pediatric Neurology. Vol. 31. No. 2. 79-88. • A.James Barkovich, MD. Pediatric Neuroimaging. Fourth ed. 2005. Ed Lippincott Williams & Wilkins • Jin S Hahn, MD, and Lauren L. Plawner, MD. Evaluation and management of children with holoprosencephaly. Pediatric Neurology. Vol. 31. No. 2. 79-88. • A.James Barkovich, MD. Pediatric Neuradiology. 2007. Ed Amirsys.