IPERURICEMIE gruppo di malattie metaboliche relativamente comuni

1. IPERURICEMIE • gruppo di malattie metaboliche relativamente comuni • causate dalla aumentata produzione o ridotta escrezione del prodotto terminale del metabolismo delle purine

2. PURINE • Le purine sono basi (adenina e guanina) che sono legate a zuccheri (ribosio e deossiribosio) e gruppi fosfato, per svolgere importanti funzioni legate alla replicazione del materiale genetico, trascrizione genica, sintesi proteica e metabolismo cellulare: • creano acidi nucleici incorporati in DNA ed RNA • partecipano al metabolismo energetico (ATP) • partecipano al signaling intracellulare (GMP) • partecipano alla comunicazione tra cellule (adenosina)

3. ACIDO URICO • L’acido urico è il prodotto catabolico finale del metabolismo delle purine • è un acido debole che si ritrova in forma ionizzata (urato monosodico) • se i liquidi corporei che contengono acido urico divengono soprasaturi, l’acido urico può precipitare formando cristalli • la saturazione dipende dalla temperatura, dal pH, dalla concentrazione di sodio e da altre caratteristiche dei liquidi biologici: • il plasma si satura a concentrazioni >7 mgdl (0.41 mmol/L) a pH7.4, 37°C e normale concentrazione di sodio • i tessuti avascolari (cartilagini) o poco vascolarizzati (tendini e legamenti) o più distali (padiglione auricolare) sono più freddi e si saturano a concentrazioni inferiori: >4 mg/dl a 30°C • nelle urine la solubilità è molto più alta: urea, proteine e mucopolisaccaridi aumentano la solubilità, l’acidità la diminuisce. • a pH 5.0 le urine si saturano a concentrazioni 6-15 mg/dl • a pH 7.0 le urine si saturano a concentrazioni 158-200 mgdl

4. Le purine sono sintetizzate in tutti i tessuti Le purine sono anche introdotte con la dieta Solo i tessuti con xantina-ossidasi (fegato, intestino) possono produrre acido urico Le basi possono essere riciclate grazie all’enzima fosforibosil- transferasi 70% dell’acido urico è escreto dal rene, il resto prevalentemente dall’intestino METABOLISMO DELL’ACIDO URICO

5. BIOSINTESI • De novo purine biosynthesis, the formation of a purine ring from nonring structures, is an 11-step process that results in formation ofinosine monophosphate (IMP). • The first step combines phosphoribosyl-pyrophosphate (PRPP) and glutamine and is catalyzed by amido-phosphoribosyltransferase (amidoPRT). The rates of purine biosynthesis and urate production are determined, for the most part, by this enzyme. AmidoPRT is regulated by the substrate PRPP, which drives the reaction forward, and by the end products of biosynthesis (IMP and other ribonucleotides), which provide feedback inhibition. • A secondary regulatory pathway is the salvage of purine bases by hypoxanthine-phosphoribosyltransferase (HPRT). HPRT catalyzes the combination of the purine bases hypoxanthine and guanine with PRPP to form the respective ribonucleotides IMP and guanosine monophosphate (GMP). Increased salvage activity thus retards de novo synthesis by reducing PRPP levels and increasing concentrations of inhibitory ribonucleotides. (1) Phosphoribosylpyrophosphate (PRPP) synthetase, (2) amidophosphoribosyltransferase (amidoPRT), (3) adenylosuccinate lyase, (4) adenylate (AMP) deaminase, (5) 5'-nucleotidase, (6) adenosine deaminase, (7) purine nucleoside phosphorylase, (8) hypoxanthine phosphoribosyltransferase (HPRT), (9) adenine phosphoribosyltransferase (APRT), and (10) xanthine oxidase. PRA, phosphoribosylamine; SAICAR, succinylaminoimidazole carboxamide ribotide; AICAR, aminoimidazole carboxamide ribotide; GMP, guanylate; IMP, inosinate.

6. ESCREZIONE RENALE

7. CONCENTRAZIONE DI ACIDO URICO • La concentrazione di acido urico varia con sesso ed età: da 3-4 mg/dl nell’infanzia, si eleva nei maschi durante la pubertà (6.8 mg/dl) e più tardivamente nelle femmine prima della menopausa (6.0 mg/dl). Dopo la menopausa scompare il dimorfismo sessuale. • età, altezza, peso corporeo, pressione sanguigna, funzione renale e intake alcoolico si associano positivamente alle concentrazioni di acido urico • IPERURICEMIA si ha quando la concentrazione di acido urico eccede 7.0 mg/dl. Questa definizione si basa su diversi criteri: • fisico-chimico: il limite di saturazione nel plasma è 6.8 mgdl • epidemiologico: il cut-off per il 95% dei valori nella popolazione generale (media+2SD) è 7 mg/dl • rischio di malattia: la probabilità di sviluppare complicanze (artrite gottosa e nefrolitiasi) è proporzionale ai valori di acido urico a partire da 7.0 mg/dl

8. IPERURICEMIA: CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA

9. IPERURICEMIA: CLASSIFICAZIONE FISIOPATOLOGICA

10. AUMENTATA PRODUZIONE • DIETA: contiene una significativa quantità di purine (fegato, timo, pancreas, rene, aciughe) che compaiono in larga parte nelle urine come acido urico. • AUMENTATA BIOSINTESI DI PURINE: porta ad aumento di produzione ed escrezione di acido urico • aumentata attività di amidoPRT, l’enzima chiave che inizia la sintesi di purine • ridotta attività di HPRT, l’enzima chiave per il salvataggio delle purine • AUMENTATA DEGRADAZIONE DI NUCLEOTIDI: • rapido turnover proliferazione e morte cellulare, crisi blastiche leucemiche, terapie citotossiche, emolisi • eccessiva degradazione di ATP muscolare in esercizio strenuo, stato epilettico, glicogenosi II, V, VII, in infarto miocardio, fumo e scompenso respiratorio acuto

11. RIDOTTA ESCREZIONE • l’efficienza di escrezione renale è ridotta (-40%) nel 90% degli individui con la gotta. • acidosi (ketoacidosi,digiuno, intossicazione da etanolo, salicilati e acidosi lattica) produce acidi organici che competono con l’acido urico per la secrezione tubulare • aumentato riassorbimento tubulare (diabete insipido, diuretici)

12. MECCANISMI COMBINATI • deficit di glucosio 6 fosfatasi causa eccessiva degradazione di ATP in caso di digiuno e ipoglicemia. La deplezione di nucleosidi causa up-regulation di amidoPRT. L’acidosi di questi soggetti a sua volta causa ridotta secrezione tubulare • intolleranza ereditaria al fruttosio causata da deficit di fruttosio 1P aldolasi: si accumula FRU 1P, con deplezione di ATP, e quindi accelerato catabolismo e sintesi di purine. Si determina acidosi che contribuisce a ritenzione di urati. Un terzo degli eterozigoti (1-1.5% della popolazione) sviluppa gotta. • alcolici: aumentato consumo epatico di ATP, acidosi lattica. La birra ha un alto contenuto di purine.

13. IPERURICEMIA: COSA FARE • non è necessariamente da trattare • bisogna 1) individuare la causa, 2) stabilire le potenziali conseguenze e 3) decidere su questa base • aumentata produzione o ridotta escrezione?  dosare l’escrezione di acido urico dopo dieta priva di purine deve essere <600 mg/die nell’uomo a dieta libera deve essere <800 mg/die * in insufficienza renale i dati possono essere falsati verso il basso. Se sono assunti uricosurici, glucocorticoidi, acido ascorbico e >2g salicilati i valori possono essere falsati

14. LE CONSEGUENZE DELL’IPERURICEMIA • (prevalenza 2-13%) • ARTRITE GOTTOSA: prevalenza 1-2% negli adulti. Nel maschio è la forma più frequente di artropatia infiammatoria La probabilità di svilupparla dipende dai livelli e dalla durata dell’iperuricemia. • NEFROLITIASI: i calcoli di acido urico non sono esclusivi della gotta. La probabilità di svilupparli dipende dalle concentrazioni nel siero e nelle urine: 50% di coloro che hanno una escrezione >1100 mg/die • NEFROPATIA DA URATI: è una manifestazione tardiva e oggi rara di gotta severa. Reazione infiammatoria ai cristalli di urati nell’interstizio midollare e nelle piramidi. Questa lesione può non dare conseguenze o causare proteinuria, ipertensione insufficienza renale. • NEFROPATIA DA ACIDO URICO: causa reversibile di insufficienza renale acuta causata da precipitazione di cristalli nei tubuli e nei dotti collettori che causano ostruzione. • aumentata produzione ed escrezione di acido urico in crisi blastiche, terapia citolitica, neoplasie, crisi epilettiche, esercizio strenuo. Precipitata da acidosi e disidratazione • potenzialmente mortale ma trattabile se diagnosticata, sulla base delle concentrazioni urinarie: la concentrazione di acido urico > creatinina

15. ARTRITE GOTTOSA • prevalenza 1-2 %. La probabilità di svilupparla dipende dai livelli e dalla durata dell’iperuricemia. i tessuti avascolari (cartilagini) o poco vascolarizzati (tendini e legamenti) o più distali (padiglione auricolare) sono più freddi e si saturano a concentrazioni inferiori rispetto al plasma: >4 mg/dl a 30°C • cristalli di urato monosodico si depositano a forma di ago in cartilagini, tendini e legamenti, padiglione auricolare e articolazioni periferiche. Nella malattia cronica grave i cristalli si possono depositare anche nelle articolazioni centrali. • si possono creare aggregati di cristalli, tofi gottosi, che possono essere documentati radiologicamente (lesioni a stampo dell’articolazione) e poi essere palpati come noduli sottocutanei

17. ARTRITE GOTTOSA: sintomi e segni • presentazione acuta, improvvisa: microtraumi, alimenti ricchi di purine, alcolici, stress chirurgico, medico e psichico • dolore mono o poliarticolare, acuto spesso ad insorgenza notturna, ingravescente ed insopportabile • segni di infiammazione acuta • manifestazioni più frequenti: • sedi più colpite: articolazione metatarso falangea dell’alluce, arco plantare, caviglia, ginocchio, polso gomito • accompagnamento: febbre con brivido, tachicardia, leucocitosi • evoluzione: attacchi monoarticolari della durata di qualche giorno, possono diventare pauciarticolari, sequenziali per settimane. Inizialmente la funzione articolare torna normale, ma con attacchi ripetuti si verificano lesioni permanenti

18. ARTRITE GOTTOSA • artrite cronica gottosa consegue a ripetuti attacchi acuti in assenza di adeguata profilassi. Raramente può costituire la presentazione della malattia • la ciclosporina causa gotta a livello delle grandi articolazioni centrali (anca, sacroiliache)

19. ARTRITE GOTTOSA: diagnosi • sospettata su base clinica: gli attacchi acuti sono tipici • uricemia elevata <7 mg/dl: rafforza la diagnosi ma è aspecifica e poco sensibile (assente nel 30% in corso di attacco acuto) • agoaspirato di liquido sinoviale o di depositi tofacei con dimostrazione della presenza dei caratteristici cristalli: patognomonico, conferma la diagnosi • risposta rapida alla colchicina: test poco specifico • immagine Rx di tofi: poco sensibile (>5mm) e poco specifica

20. Algorithm for the diagnosis of musculoskeletal complaints. An approach to formulating a differential diagnosis (shown in italics). (ESR, erythrocyte sedimentation rate; CRP, C-reactive protein; DIP, distal interphalangeal; CMC, carpometacarpal; PIP, proximal interphalangeal; MCP, metacarpophalangeal; MTP, metatarsophalangeal; PMR, polymyalgia rheumatica; SLE, systemic lupus erythematosus; JA, juvenile arthritis.)

21. Algorithmic approach to the use and interpretation of synovial fluid aspiration and analysis

22. TRATTAMENTO • IPERURICEMIA ASINTOMATICA: prevalenza 5% nella popolazione generale e nel 25% di quella ospedalizzata, non presenta rischio clinico significativo. Fa parte della sindrome polimetabolica insieme a obesità, ipertensione, dislipidemia e insulino resistenza, ma non è causa di malattia cardiovascolare. • si tende a non trattarla di routine come misura preventiva se non in condizioni particolari, ad es. in corso di terapia citolitica, per la prevenzione della nefropatia acuta da acido urico • le cause vanno però valutate e trattate. La sindrome polimetabolica associata va ugualmente individuata e trattata

23. TRATTAMENTO • ATTACCO ACUTO DI GOTTA: • Obiettivi terapeutici: • interrompere l’attacco acuto con COLCHICINA oppure FANS ad alte dosi:  Colchicina: 1 mg inizialmente, poi 0.5 mg ogni 2-3h fino ad un massimo di 6mg fino alla risoluzione del dolore o a comparsa di sintomi gastrointestinali (vomito e diarrea). Non superare 7 mg nelle 48ore. Si ottiene un effetto completo in 36-48 ore Oppure:  FANS: diclofenac, ketoprofene, indometacina, naprosene, piroxicam, sulindac (non usare aspirina): ai pasti per 4-5 giorni Sono ugualmente efficaci ma più lentamente + Misure di supporto: riposo, idratazione

24. Obiettivi terapeutici: • CONTROLLO A LUNGO TERMINE terapia ipouricemizzate con ALLOPURINOLO (inibitore della xantino ossidasi) oppure PROBENECID E SULFINPIRAZONE (uricosurici). Si dovrebbe portare la concentrazione di acido urico entro 5 mg/dl per prevenire attacchi ricorrenti ed eliminare i depositi tofacei.  Misure generali: calo pnderale, dieta povera di purine, ingestione di liquidi, limitazione di alcolici, eliminazione di diuretici  Allopurinolo: prima scelta, iniziare da 100 mgdie, in media 300 mg/die una volta al giorno, dosi maggiori vanno frazionate. Farmaco a lunga emivita, efficace in pochi giorni nel ridurre produzione ed escrezione di acido urico. Efficace a dosaggio ridotto in insufficienza renale. Se si verifica un attacco acuto, non sospendere, ma trattare con colchicina o FANS. Oppure:  Uricosurici:non indicati in caso di insuficienza renale o nefrolitiasi. Probenecid: indicato in pazienti con ridotta escrezione di urati , ipertesi con diuretici tiazidici. Iniziare da 200mg*2 fino a 2g/die. Ingerire abbondanti liquidi

25. TRATTAMENTO • NEFROLITIASI: TERAPIA ANTIIPERURICEMICA per chi ha artrite gottosa + calcoli di calcio o acido urico. • ingestione di fluidi per mantenere il volume di urine >2L die • alcalinizzazione delle urine con bicarbonato di sodio o acetazolamide • allopurinolo: in media 300 mg/die una volta al giorno. Farmaco a lunga emivita, efficace in pochi giorni nel ridurre produzione ed escrezione di acido urico. Efficace a dosaggio ridotto in insufficienza renale.

26. TRATTAMENTO • NEFROPATIA DA ACIDO URICO: potenzialmente mortale, ma trattabile e prevenibile. • idratazione EV vigorosa + diuresi con FUROSEMIDE • alcalinizzazione delle urine con bicarbonato di sodio o acetazolamide 250-500 mg ogni 6-8 ore  monitorare pH urine >7.0 e sovraccarico di liquidi • allopurinolo: dose singola 8 mg/kg seguita da dosi giornaliere di 100-200 mg • EMODIALISI

27. EULAR, European League Against Rheumatism

32. QUANDO L’ALLOPURINOLO E’ CONTROINDICATO Uricosurici: in aggiunta al Probenecid che in Italia è approvato solo per la prevenzione della nefrotossicità da somministrazione del farmaco antivirale cidofovir, si è resa disponibile la forma ricombinante della urato ossidasi, Rasburicase, disponibile endovena, indicata per la prevenzione dell'iperuricemia indotta da farmaci cititossici. Farmaci usati per altre indicazioni (losartan, atorvastatina e fenofibrato) sono uricosurici per cui possono aiutare efficacemente e sono da preferire in caso di ipertensione o dislipidemia. Densensitivizzazione ad Allopurinolo: sembra controversa e indicata solo per chi ha manifestazioni cutanee lievi. Recentemente sperimentato il Febuxostat, inibitore della Xantina Ossidasi che potrebbe essere la reale alternativa all‘Allopurinolo: Molte valutazioni positive, anche se in 500 pazienti trattati si sono verificati 4 decessi, apparentemente non collegabili al farmaco. Recentemente sperimentata una forma PEGilata di uricasi