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Alberto Burlina-Andrea Bordugo U.O.C. Malattie Metaboliche Ereditarie-Dipartimento di Pediatria

Le malattie rare/metaboliche rappresentano tutte insieme un problema relativamente frequente: i segnali d’allarme per sospettarle. Alberto Burlina-Andrea Bordugo U.O.C. Malattie Metaboliche Ereditarie-Dipartimento di Pediatria Padova. OUTLOOK. LE MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE

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Alberto Burlina-Andrea Bordugo U.O.C. Malattie Metaboliche Ereditarie-Dipartimento di Pediatria

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Presentation Transcript

  1. Le malattie rare/metaboliche rappresentano tutte insiemeun problema relativamente frequente:i segnali d’allarme per sospettarle Alberto Burlina-Andrea Bordugo U.O.C. Malattie Metaboliche Ereditarie-Dipartimento di Pediatria Padova

  2. OUTLOOK • LE MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE • la difficoltà del percorso diagnostico • IL PERCORSO DIAGNOSTICO CLINICO • eta’ d’insorgenza • sintomatologia • IL PERCORSO DIAGNOSTICO DI LABORATORIO • l’esame di laboratorio di routine • gli esami metabolici

  3. Division of Metabolic Diseases - Padua (1999-2011) ENERGY METABOLISM DISORDERS (80 pts) PC e PDH :4 RCD: 26 FAO: 15 GSD & HI :35 DISORDERS WITH ACUTE INTOXICATION (150pts) UCD : 61 OA : 45 MSUD: 14 AA :20 Anche se considerate rare, le malattie metaboliche ereditarie sono causa frequente di patologia cronica ad alta complessità assistenziale Mastroiacovo, Una Pediatria per la società che cambia,2007

  4. IL PERCORSO DIAGNOSTICO CLINICO • ETA’ D’INSORGENZA • SINTOMATOLOGIA

  5. Ia REGOLA : TIMING

  6. IIa REGOLA : SINTOMATOLOGIA RITARDO DI CRESCITA STATURO-PONDERALE Vomiti ripetuti Epatopatia con aumento delle transaminasi cardiomiopatie ipetrofiche RITARDO DI SVILUPPO PSICOMOTORIO Micro/macrocefalie inspiegabili Danno neurologico Convulsioni: recidivanti / resistenti al trattamento altri sintomi neurologici Movimenti anomali (distonia, tremori) Disturbi della marcia / atassia intermittente Ipotonia muscolare, crampi Disordini fluttuanti dello stato di coscienza Dismorfismi cranio-facciali EPISODIO TIPO ALTE NEFROLITIASI e nefropatie

  7. IIIa regola : esame obiettivo Lysosomal disorders Disorders of cholesterol synthesis Peroxisomal disorders Mucolipidosis type II Zellweger syndrome SLO syndrome

  8. IL PERCORSO DIAGNOSTICO DI LABORATORIO • Esami di routine di laboratorio • Esami di laboratorio metabolici

  9. AMMONIEMIA protein amino acids • Difetti del ciclo dell’urea • ACIDURIE ORGANICHE organic acids VALORI NORMALI : < 80  MOL/l VALORI DUBBI ( < 200  mol/l ) Acido valproico e tossine Herpes simplex ( neonato) insuff epatica VALORI METABOLICI: > 200 mol/L NH4+ Urea cycle Urea

  10. Encefalopatia iperammoniemica UCD Ammonia >1000 umol Hyperammonemia >12-24h Increase of Ammonia Loss of symbiotic relationship between astrocytes/neurons Kidney Muscle ATP ATP Glia Edema Energetic def Glia Edema Energetic def Ammonia Glutamine Ammonia Glutamine Neurons Glutamine Glutamate Neurons Glutamine Glutamate Ammonia Synthesis ↓ Ammonia Excretion ↑ Ammonia Glutamine NMDA activation NMDA activation Neuronal damage Neuronal damage

  11. Comparsa Epatomegalia Metaboliti Digiuno breve: GSD Ia e Ib Digiuno lungo: FBP, FAO (Tutte con acidosi) IPERINSULINISMO A digiuno Si Lattato Erratica, permanente GSD III (↑ CK) GSD VI, IX No acidosi Post prandiale IPOGLICEMIA A digiuno Ipoglicemia chetotica Glicogeno sintetasi MCAD, SCAD Difetti chetolisi (con chetoacidosi) Si No Chetosi Post prandiale IPERINSULINISMO GALATTOSEMIA Ossidazione degli acidi grassi Difetti chetogenesi Iperinsulinismo No J.M. Saudubray, 2012

  12. Lattato & anion gap • ANION GAP ANION GAP 8-16 • LATTATO > 2.5 MMOL/l( ESCLUDERE MALATTIE CARDIACHE ED IPOSSIA)

  13. Difetti catena respiratoria PC Permanente con segni neurologici Alto L/P Normale o basso PDH Piruvato carrier L A T T A T O Ipoglicemia chetotica a digiuno Glicogenosi tipo III Glicogeno sintetasi Solo nella fase post prandiale Alto: Catena respiratoria, Piruvato carbossilasi Segni neurologici L/P Basso: Piruvato desidrogenase Gluconeogenico Difetti enzimatici Glucosio 6 fosfatasi Deficit fruttosio bifosfatasi Solo a digiuno con ipoglicemia Difetti energetici Ossidazione degli acidi grassi, Catena respiratoria

  14. QUANDO NON SOSPETTARE UNA MALATTIA METABOLICA EREDITARIA Sintomo isolato o multiorgano Decorso clinico statico o progressivo RITARDO MENTALE LIEVE RITARDO DEL LINGUAGGIO ISOLATO E PRECOCE SCARSA CRESCITA ( altezza e c.c. normale) INFEZIONI FREQUENTI CONVULSIONI OCCASIONALI ( con febbre) SINDROMI EPILETTICHE Nyhan WL,Inherited Metabolic Diseases,2010

  15. SATHYA Peso 3740 g. Allattamento materno 2° gg: qualche rigurgito ma DIMESSO 3° gg: vomiti ripetuti , latte materno ( poco) 7° gg Venerdì pomeriggio: peso 3300 g; vomito e sopore SEPSI ? emocromo, elettroliti,glicemia,emogas,PCR, ricerche virali, fibrinogeno, FDP,emocultura,troponina Pancitopenia – lieve acidosi : attesa esami -comatoso

  16. emocromo, elettroliti,glicemia,emogas,PCR, ricerche virali, fibrinogeno, FDP,emocultura,troponina + AMMONIO – CHETONI - ANION GAP = NH3: 845 mg/dl ANION GAP : 25 chetoni : ++++ Acidi organici urinari – acilcarnitine plasmatiche Propionico acidemia

  17. Non consanguineità dei genitori Non patologie rilevanti nel gentilizio MAIA, d.n. 02/12/2008 ANAMNESI FAMILIARE 34 anni 34 anni 6 anni 3 anni 20 mesi

  18. CRESCITAPN 2740 g (10°-25°%ile) L 48 cm (25°-50°%ile) CC 34 cm (50°-75°%ile) crescitadal 4° al 6° mese di vita ( 3° PERCENTILE) SVILUPPO PSICOMOTORIO 6 mesi di vita : Controllo del capo incerto Non mantiene la posizione seduta Sorriso e vocalizzi regolari

  19. VOMITI RIPETUTI ARRESTO DI CRESCITA LIEVE RITARDO PSICOMOTORIO RIFIUTO DI ALCUNI CIBI Esami di laboratorio : ANEMIA MEGALOBLASTICA, IPERURICEMIA

  20. VOMITI RIPETUTI ARRESTO DI CRESCITA LIEVE RITARDO PSICOMOTORIO RIFIUTO DI ALCUNI CIBI Esami di laboratorio

  21. La Diagnosi

  22. PERCORSI DIAGNOSTICI Laboratorio specialistico AMINO ACIDI (plasma e urine) ACIDI ORGANICI (urine) ACILCARNITINE (plasma) VLCFA (plasma) DOSAGGIO OLIGOSACCARIDI & MUCOPOLISACCARIDI (urine) DOSAGGIO PURINE E PIRIMIDINE (urine) DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE (siero) DOSAGGIO ENZIMATICO ANALISI MOLECOLARE

  23. ACIDI ORGANICI AMINOACIDI ACILCARNITINE

  24. DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE Profilo normale Profilo CDGS

  25. MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE • lisosomopatie,perossisomi,CDG, difetti del colesterolo, difetti di trasporto • aminoacidopatie,acidurie organiche,difetti dei carboidrati • mitocondriopatie,difetti β ossidazione acidi grassi,difetti del metabolismo del piruvato • MALATTIE DA ACCUMULO: decorso cronico, lentamente progressivo, spesso con diversi organi interessati • MALATTIE DEL METABOLISMO INTERMEDIO presentazione acuta o a decorso intermittente, scatenate da digiuno, infezioni, cambiamento d’alimentazione • MALATTIE DEL METABOLISMO ENERGETICOo poco sintomatiche in epoca pediatrica ma che si presentano clinicamente età adulta.

  26. Alice Anamnesi familiare. - Genitori non consanguinei. - Cugino di terzo grado affetto da malattia di tipo genetico-neurologico non ben precisata. Anamnesi patologica.TC urgente (41SG) per riscontro di bradicardia al tracciato cardiotocografico. Alla nascita: PN 2990 gr (3-10%ile). Apgar 7 al 1’ e 9 al 5’. FC 65bpm. ECG (25.01.08): estrema deviazione assiale destra con marcata alterazione della ripolarizzazione. Rx torace (26.01.08): cardiomegalia con ipoafflusso polmonare. Ecocardio (26.01.08): marcata ipertrofia biventricolare.

  27. E.O. all’ingresso. P.C. 2905gr; FC 70bpm; Sat. O2 100%; PA 65/43mmHg Cuore: toni validi, bradicardici, soffio sistolico 1/6. Polsi presenti ai quattro arti. Tono muscolare discreto. ECG: Bradicardia sinusale. FC 75bpm. PR corto 0.08 sec. Asse del QRS +120°. Alti voltaggi settali. T negative da V1 a V6.

  28. ECG Deviazione assiale a +120° PR corto 0.08 sec Alti Voltaggi settali SOSPETTA CARDIOMIOPATIAIPERTROFICA CONGENITA

  29. Esami ematochimici: AST: (29.01.08: 118 U/L) ; (20.02.08: 200 U/L) ALT (29.01.08: 68 U/L); (20.02.08: 99 U/L) CPK: (31.01.08:1013 U/L (di cui MM 95%); (20.02.08: 731 U/L). ECOCARDIO: Marcata ipertrofia concentrica del ventr. sx con riduzione della cavità e non segni di ostruzione subaortica. Funz. ventricolare buona. FE 79%. EMG (14.02.08): segni di miotonia a tutti i muscoli esaminati e solo in alcuni punti fa sospettare la possibilità di una sofferenza muscolare primitiva.

  30. Indagini metaboliche Anion gap : 15 mmol/L. Acido lattico: 1.5 mmol/L Ammonio: 46 ug/dL Profilo acilcarnitine:nella norma Sialotransferrine: nella norma Ac. Organici urinari: nella norma. Oligosaccaridi urinari Glc4 GMD2 Alice C

  31. Indagini Genetiche Esame della sequenza genomica del gene GAA (alfa 1-4 glucosidasi): Mutazione missenso nell’esone 14, 17q25.2-q25.3 c. 1933 G>A che comporta la sostituzione aminoacidica D645N. Questa mutazione e’ associata a fenotipo severo. Alice D645N Active site GAA protein Glycosylation sites 140 233 398 470 652 882 925 aa position at exon boundaries 182 286 359 442 517 585 680 778 882 952 231 318 399 480 546 630 730 827 933

  32. TEST METABOLICI III LIVELLO • TEST SPECIFICI ( guidati dal sospetto clinico) • AMINO ACIDI (plasma e urine) • ACIDI ORGANICI (urine) • ACILCARNITINE (plasma) • VLCFA (plasma) • DOSAGGIO OLIGOSACCARIDI (urine) • DOSAGGIO PURINE E PIRIMIDINE (urine) • DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE (siero)

  33. DEFICIT DELLE GLICOPROTEINE

  34. LABORATORIO : DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE (SIERO)

  35. Malattie da accumulo -mucopolisaccariosi -mucolipidosi -sfingolipidosi -glicoproteinosi DIAGNOSI : -urine per muco e oligosaccaridi -dosaggio enzimatico

  36. OMOCISTINURIA OMOCISTINA TOTALE PLASMATICA ( NO AMINOACIDI!)

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