A gyógyszerek és a gyógyszerellátás hatósági ellenőrzése

1. A gyógyszerek és a gyógyszerellátás hatósági ellenőrzése 1

2. A gyógyszerek és a gyógyszerellátás hatósági ellenőrzése Ne feledjük: • Gyógyszerek, gyártók, nagykereskedők, „a gyógyszer”: OGYI • Mindenfajta gyógyszertár: ÁNTSZ OTH engedély – megyei népegészségügyi szakigazgatási szerv tisztifőgyógyszerész ellenőrzés • (Kábítószer: EEKH + Rendőrség) • (Támogatási elszámolás: OEP) 2

3. A gyógyszerek hatósági ellenőrzése (OGYI) • Minőségi hibajelző hálózat • Mellékhatás-figyelés • Intézkedések • (GMP, GLP, GCP helyszíni ellenőrzések) 3

4. A gyógyszerek minőségi hibáinak jelentése 4

5. Minőségi hibajelzés A forgalomba került gyógyszer (gyártási tételére vonatkozó) minőségi hiba gyanúját az OGYI-hoz jelenteni köteles az észlelő • gyógyszerész (gyógyszertár, nagykereskedő, utóbbi akkor is, ha hibás tételérkezett) • orvos • a forgalomba hoz. eng. jogosultja 5

6. Gyógyszer minőségi hibájának gyanúja • Ha az OGYI bejelentés alapján vagy a tudomására jutott egyéb információk alapján megállapítja, hogy a gyógyszer nem felel meg a forgalomba hozatali engedélynek, az érintett gyártási tétel • forgalmazását felfüggeszti • elrendeli forgalomból kivonását • Ha minőségellenőrző vizsgálatra van szükség, a minta beszerzéséről az OGYI gondoskodik(eddig a bejelentő kötelessége volt mintát küldeni – nehézkes volt a számonkérése)

7. OGYI-döntések • A hiba nem igazolható • A hiba fennáll, de kis jelentőségű: figyelmeztetés • A hiba súlyos: forgalomból való kivonás 7

8. Forgalomból való kivonás • Gyógyszerkészítmény adott gyártási tételére vonatkozik! • Ki rendelheti el: a forg. hoz. eng.-t kiadó gyógyszerhatóság (OGYI vagy EMA) • Menete: az OGYI e-mailen értesíti a gyógyszertárakat ( egészségügyi szolgáltatók), nagykereskedőket, az EüM, BM, HM kp-i eü. szerveket (és a Fogyasztóvédelmet) 8

9. Forgalomból való kivonás Mikor: az adott tételhez köthető • egészségkárosodás • csökkent hatás • a minőség vagy az összetétel nem azonos a forg. hoz. eng.-ben levővel • gyártása nem a GMP szerint történt (!) 9

10. Kérdés • Észlelhető a forgalomban (pl. gyógyszertár), laboratóriumi vizsgálat nélkül minőségi hiba? • Meglepő, de nagyon sokszor igen, organoleptikus jelek utalnak rá! 10

11. „ugyanazok” a tabletták egy bliszterben 11

12. „ugyanazok” a drazsék 12

13. Egy kenőcs, amikor felvágtuk a tubusát… 13

14. Ez a kenőcs közelebbről 14

15. Hogyan jelentsünk minőségi hibát? • Hány gyártási számnál észleltem? • A gyógyszer eredete (nagykereskedő minőségbiztosítója vette észre versus a beteg/orvos küldte vissza) • Mit gondolok hibának? Először gondolkozz, aztán írj!A Retardillin-példa – ellenpélda: „popsikenőcs” 15

16. A gyógyszerek nem kívánt mellékhatásainak jelentése, követése 16

17. Mellékhatás-bejelentés Két részre osztható: • Klinikai vizsgálat közben az orvos és a szponzor, részben jogszabályban, részben a vizsgálati tervben meghatározott gyakorisággal az OGYI-hoz és az etikai bizottsághoz – lásd korábban • Forgalmazott gyógyszer esetében 17

18. Forgalomban lévő gyógyszer mellékhatás-figyelése • Új uniós szabályozás! • Farmakovigilancia: nem csak a nem kívánt mellékhatásokat és eseményeket figyelik, hanem pl. a gyógyszerelési hibák, mérgezések hatásait is • A hatóságok által előírható új követelmények: • PASS post-authorisation safety study a forgalomba hozatal kiadása utáni klinikai vizsgálatokat ír elő, főleg különös betegcsoportokon, biztonsági jelleggel • RMP Risk Management Plan kockázatkezelési terv minden beadvány része, az adott gyógyszerre specifikus • PVQP Pharmacovigilance Qualified Person farmakovigilancia meghatalmazott személy megfelelő gyakorlattal a farmakovigilanciát vezeti, az Unió területén, országonként képviselője • PVSMF Pharmacovigilance System Master File a cég ilyen rendszerének leírása, több gyógyszerre is alkalmazható

19. Kockázatkezelési terv • Az adott gyógyszer alkalmazása milyen kockázatot jelent pl. i.v. injekciót i.m. adnak be, túllépik az adagot, ritka de súlyos mellékhatás jelentkezik… • Hogyan lehet ezt megelőzni, ha bekövetkezik: mit kell tenni pl. „Dear Doctor” levelek, betegeknek kiosztandó leírások, azonnali felfüggesztésre alkalmas rendszer… • Ez utóbbi arányos legyen a kockázattal

20. Központi kockázatkezelési eszköz: „listás gyógyszerek” Ha az EMA úgy véli, még nem tártak fel minden kockázatot („nagyon új a szer”), akkor bekeretezett figyelmeztetés a tájékoztató iratokban: „Ez a gyógyszer intenzív monitorizás alatt áll, minden nem kívánt hatást jelentsen!”

21. Szervek, amelyek szerepet játszanak a nem kívánt hatások értékelésében • (Természetesen a nemzeti gyógyszerhatóságok) • EMA Farmakovigilancia Kockázatelemző bizottság (PRAC, lásd EMA) • EMA EudraVigilance adatbázis (Internet-bázisú) • Koordinációs csoport (humángyógyszer: CMDh , már említettük a közösségi gyógyszerengedélyező eljárásoknál)

22. Forgalmazott gyógyszer mellékhatásainak jelentése • Kiköteles jelenteni: • az észlelő orvos, • a gyógyszerész (ha tudomására jut), • Ki jelentheti még: a beteg, más egészségügyi szakember • Mikor: ismét két típus: - jogszabályban rögzített esetekben haladéktalanul (ú.n. spontán jelentések) - csak a forg. hoz. eng. jogosultja: rendszeresen minden mellékhatást feldolgozva) Periodic Updated Safety Report PSUR 22

23. Orvos, gyógyszerész, beteg: ú.n. spontán mellékhatás-jelentések Hova futnak be ezek a jelentések: • a forgalomba hozatali engedély jogosultjához • a nemzeti gyógyszerhatósághoz Mi történik ez után: • ha súlyos és nem várt (nem szerepel a tájékoztató iratokban): 15 napon belül, ha nem ilyen: 90 napon belül a EudraVigilancia adatbázisba kell küldeni elektronikusan (ezt látják a hatóságok is, bizonyos mértékig a cégek és mások, pl. orvosok is) 23

24. További jelentések 1 • A cégek kötelesek az orvosi irodalmat figyelni, és az ott közölt, de másképp be nem jelentett adatokat az EudraVigilance-be jelenteni (kivéve: „listázott” gyógyszerek, ezekre ezt az EMA teszi

25. További jelentések 2: PSUR-ok • nem vonatkozik generikus szerekre • minden egyéb: a forgalomba hozatali engedélyben rögzítve, hogy időről időre a világon ezzel a szerrel bárhol előfordult mellékhatásokat feldolgozva jelenteni kell: • az engedély utáni első 2 évben 6 havonta • az ezt követő újabb 2 évben évente • majd 3 évente • Az EMA-hoz (EudraVigilance)

26. PSUR-ok: „születésnap” • Ha különböző tagállamokban nem egyszerre adták ki a forgalomba hozatali engedélyt, centralizált engedély esetén az EMA, Dp és MRP esetén a CMD közös „EU születésnapot” állapíthat meg

27. A farmakovigilancia-rendszerek ellenőrzése • Láttuk: RMP (végrehajtása), PVQP, PVSMS… megfelelően képzett, önálló személy (apparátus) az EGT-n belül • Ezt az a tagállam ellenőrzi a helyszínen, amelynek területén van („farmakovigilancia-inspekció”), ezért a beadványokban azonosítani kell 27

28. Mi történik a bejelentésekkel? Ha >1 tagállamban engedélyezett a szer: a PRAC (tagjai közül választott értékelő által) értékeli (ez ált. minden azonos hatóanyagú készítményre vonatkozik, ha ilyenek vannak • Ha centralizált eljárás volt: az EMA humán gyógyszerbizottságnak (CHMP) továbbítja, javaslatátótl függően közösségi (EU Bizottság) döntés • Ha nem volt centralizált engedély, a CMDh–hoz továbbítja, ez megvitatja • konszenzus a tagállamok között pl. kísérőirat-szigorításról: minden tagállam bevezeti • nincs konszenzus • többségi vélemény: nem kell semmit tenni – nem történik semmi • többségi vélemény: szigorítás kellene: referálják az EMA-hoz, s közösségi döntés lesz 28

29. Azonnali szigorítás súlyos esetben • Van rá lehetőség, hogy tagállam ilyet egyoldalúan, ideiglenesen bevezessen (pl. alkalmazás felfüggesztése) • Értesítenie kell a többi tagállamot, az EMA-t és a Bizottságot • EMA (PRAC→CHMP) értékelés, majd közösségi döntés lesz 29

30. Egy kis kitérő: mihez kezdenek a spontán mellékhatás-bejelentésekkel? • Spontán bejelentések adatbank • Adatbankból hasonló adatok „kibányászása” • Feldolgozás: valószínűsíthető-e az ok-okozati kapcsolat (ha igen: „szignál”, ezt innen kezdve figyelik) • Ha igazolódik: bekerül az alkalmazási előírásba 30

31. Példa egy – a WHO uppsalai Mellékhatásfigyelő Központjának bejelentett – eset: egy növényi kivonatra érkezett spontán jelentések szignál-feldolgozására 31

32. A növény: Teucrium chamaedryssarlós gamandor 32

33. Szignál-generáció: példa 1 • Teucrium chamaedryssarlósgamandor a herba alkoholos-vizes extractuma, nagyon keserű, fogyasztóteák alkotórésze • A WHO-adatbázisban több (20) májkárosító hatás (sárgaság, hepatitis) • Néhány esetben, amikor gyógyulás után újra inni kezdték, igen gyorsan alakult ki újra (2 nap, a feldolgozó megjegyzése: „valószínűtlen”) 33

34. Szignál-generáció: példa 2 • Hogyan kezdjük a feldolgozást? • Ha mégis igaz a gyors recurrencia, ez immunológiai mechanizmusra utal • Irodalmazás: lehet-e immunológiai eredetű májkárosodás? • Válasz: lehet! • Irodalmazás: fő hatóanyagai diterpenoidok és fenil-etanoid glycosidok, szabadgyök-scavengerek 34

35. Szignál-generáció: példa 3 • Azonban immunválaszhoz a komponens-molekulák kicsik. Emberi fehérjére kötődne? • Irodalmazás: • a komponensek szerkezete: nincs alkilező szer • viszont szabadgyök-fogó – alighanem oxidációs metabolizmus • Irodalmazás: mik lehetnek az oxidált metabolitek? Az egyik diterpenoidban (tecurin-A) az oldalláncon furángyűrű 35

36. Szignál-generáció: példa 4 • Irodalmazás: a furángyűrű oxidációs metabolizmusa: • Irodalmazás: ez alkilezheti human epoxid-hidrolaze enzimet, a keletkező fehérje testidegen, antitestképződés… CYP450 O O O 36

37. Szignál-generáció: példa 5 • De a növényt – keserűsége miatt – széleskörűen (más termékekben) is használják – miért ritka a mellékhatás? • Mi bonthatja a májban az epoxidot az enzimen kívül? • Irodalmazás: az epoxidok szívesen reagálnak (a Pearson-osztályozás szerinti) „soft” nukleofilekkel • Van ilyen a májban? Van hát: a γ-L-glutamil-L-ciszteinil-glicin (glutathion) -HN-CH-CO-NH- CH2-SH 37

38. Szignál-generáció: példa 6 • S már azt is tudjuk, hogy miért a fogyókúrás készítmény esetében halmozódtak a mellékhatások! • Glutathion: nagy diurnális változások, éhesen alig van! S akik fogyasztó teát szednek, azok koplalnak! • Összeállt a szignál! Paál T.:WHO Signal, March 2006, pp. 8-17 38

39. Más téma: a gyógyszer-mellékhatások… • …a média állandó figyelmének kereszttüzében vannak! • Bombasztikus tálalás • Helyes „kezelése” a gyógyszerhatósági munka fontos területe! 39

40. Long termsafety of HRT 40

41. 41

42. A gyógyszerek és a gyógyszerellátás hatósági felügyelete: az OGYI szankcionálási lehetőségei

43. Az OGYI szankcionálhat… • ha forgalomba hozatali vagy gyógyszergyártási vagy –nagykereskedelmi engedély jogosultja, klinikai vizsgáló, stb. (az OGYI engedélye/felügyelete alá tartozó) nem tart be valamely szabályt

44. Az OGYI szankciói Ha az OGYI megállapítja, hogy arra kötelezett • természetes személy • jogi személy • jogi személyiséggel nem rendelkező GT törvényben, vagy ennek felhatalmazása alapján kiadott jogszabályban meghatározott feltételeknek nem tesz eleget: (szankcionál) korábban ez szűkebb volt, mint jogszabályban megállapított bármely szabály

45. (a szankciók) • a jogsértő állapot megszüntetésének elrendelése (határidővel) • további folytatásának megtiltása • gyógyszer (gyártási tétele) forgalomból való kivonása • a hiányosságok megszüntetéséig a tevékenység felfüggesztése • a tevékenységi engedély visszavonása (ismételt vagy súlyos egészségügyi veszélyt okozó jogsértés) • ha gyógyszerellátással kapcsolatban történik kötelességszegés: bírság kiszabása, ennek legkisebb összege 100.000 Ft. Be nem fizetése esetén adók módjára behajtják

46. Gyógyszerellátási felelősség Ha egyszer engedélyt kaptál… 46

47. Gyógyszerellátási felelősségvázlat • A gyógyszerellátás szereplőinek ellátási felelőssége: • a gyógyszer forgalomba hozatali engedélye jogosultjának • a gyógyszer-nagykereskedőnek • a gyógyszertárnak • Speciális lehetőség • forgalmazott, majd „eltűnő” fontos gyógyszer pótlására • fontos gyógyszer forgalmazásának biztosítására akkor is, ha a forgalomba hozatali engedély (külföldi) jogosultja nem kívánja Magyarországon forgalmazni (ismétlés)

48. A forgalomba hozatali engedély jogosultja, 1 Ha nem kívánja tovább forgalmazni, jelenteni köteles az OGYI-nak, az OEP-nek és a szerződött nagykereskedőknek 3 hónappal előbb, vagy legalább az utolsó tétel szállításakor 48

49. A forgalomba hozatali engedély jogosultja, 2 Ha nem tudja legalább 3 hónapon át forgalmazni, jelenteni köteles az OGYI-nak, az OEP-nek és a szerződött nagykereskedőknek ezt a tényt, valamint a forgalmazás szüneteltetésének időtartamát 49

50. A forgalomba hozatali engedély jogosultja, 3 Ha az előzőeknek nem tesz eleget, s legalább 3 egymást követő évig nem forgalmazza a gyógyszert, az OGYI visszavonhatja annak forgalomba hozatali engedélyét 50