Metformin veseelégtelenségben?

1. Metformin veseelégtelenségben? Dr. Balogh Zoltán egyetemi docens DE OEC Belgyógyászati Intézet, I. Belgyógyászati Klinika

2. Metformin veseelégtelenségben? Dr. Balogh Zoltán DE OEC I. Belklinika 2012. május 31.

3. 1. szint: Kellően megerősített kezelési módok A 2-es típusú diabetes mellitus ADA/EASD kezelési algoritmusa Életmód-terápia+Metformin + Bázis inzulin Életmód-terápia+Metformin + Intenzív inzulinkezelés Diagnózis időpontjában: Életmód-terápia + Metformin Életmód-th+Metformin + Szulfonilurea 3. lépcső 1.lépcső 2. lépcső 2. szint: Kevésbé megerősített kezelési módok Életmódterápia+Metformin + Bázis inzulin Életmód-th+Metformin + Pioglitazon (nincs hypo, csonttörés, oedema, szívelégtelenség) Indokolt a terápia változtatása, ha A HbA1C > 7.0% Életmódth+Metformin + GLP-1 agonista (nincs hypo, ts. csökken, hányinger/hányás) Életmódterápia+Metformin +Pioglitazon +SU Nathan DM: Diabetes Care 31: 2008. december

4. Katabolikus állapot Újonnan felismert T2DM HbA1C>10% HbA1C<8% Életmód-terápia Életmód-terápia +inzulin MET-intolerancia Életmód-terápia +SU Életmód-terápia +MET HbA1C<9% MET-ellenjavallat Életmód-terápia +kettős kombináció MET +SU MET + glinid MET/SU + PIO MET/SU GLP-1 ag. MET/SU +DPP4-I MET/SU +inzulin MET/SU +Acarbose Életmód-terápia +hármas kombináció MET+SU + PIO MET+SU + GLP-1 ag MET+ SU +DPP4-I MET+ SU +inzulin MET+ SU +Acarbose MET+PIO + GLP-1 ag MET+ PIO + DPP4-I Életmód-terápia +inzulin (humán és/vagy analóg) + (MET) MDI/PPT 2x premix Szemi-intenzív ICT A T2DM kezelési algoritmusa—MDT 2011. Diabetol. Hung 2011; 19 (Suppl. 1)

5. Metformin Pro Kontra Gyakori GI mellékhatások (→fokozatos dózistitrálás 1-2 hónap alatt, ill. XR formulátum) A MET kontraindikáltveseelégtelenségben (GFR <60 ml/perc), súlyos COPD-ben, máj- és súlyos szívelégtelenségben, iv. kontrasztanyag adásakor, perioperatív és súlyos szeptikus állapotokban (→laktát acidosis veszélye) Nifedipin, furosemid, digoxin, triamteren növeli a MET plazma szintjét (Marchetti P: 1989) Ritkán okozhat B12-vitamin hiányt. Egyesek fokozott mortalitást írtak le CAD betegek MET kezelése mellett, 5 éves követés alatt(Fisman E: Cardiology 1999). • Bizonyítottan csökkenti a CV rizikót (UKPDS-34, 1998). Elsőként választandó OAD (ellenjavallat hiányában). • Csökkenti a vérnyomást (Seanz A et al. CochraneDatabaseSystRev. 2005) • Előnyös a lipid profilra (TG↓, HDL↑, LDL-C ↓, FFA ↓) (Knowler et al. NEJM 2002) • Fenntartja, vagy csökkenti a testsúlyt, növeli a GLP-1 szintet • Javítja az endothel-működést(Mather KJ et al. JACC 2001) • Javítja a fibrinolysist (PAI-1↓) (Grant PJ DiabMetab 2003), gátolja a thr.cyta-aggregációt. • Csökkenti a low-grade gyulladást (CRP↓) Olcsó, önmagában nem okoz hypo-t. • Bármely OAD-vel, ill. inzulinnal kombinálható.

6. UKPDS 34: Intenzív glükózkontrollésCV védelem n = 1704 túlsúlyos T2DM beteg; n = 342 metformin csoport Kombinált végpont MET és intenzív th előnyei ‚usual care’ előnyei P* Össz-halálozás Metformin Intenzív Szívinfarktus Metformin Intenzív Stroke Metformin Intenzív 0.02 0.12 0.08 0 1 2 Relatívrizikó(95% CI) *Metformin vs egyéb intenzív th. (sulfonylurea vagy inzulin) UKPDS Group. Lancet. 1998;352:854-65.

7. A T2DM 20-40%-ában diabeteses nephropathia alakul ki. Beszűkült vesefunkció esetén fokozódik az inzulin, a SU-k, gliptinek (kivéve: linagliptin), exenatid okozta hypoglycaemia veszélye (gyakran dóziscsökkentés szükséges emiatt). Pioglitazon fokozza a vízretenciót, oedema-képződést. (Inzucchi SE et al: Diabetes Care 35: 1364-80; 2012. június) A T2DM, illetve a CKD (GFR<60 ml/perc) önmagában, egyenként igen nagy cardiovascularis kockázatú betegcsoportot jelent. (V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus konferencia, 2011. november) Az USA előírások szerint férfiakban >133 µmol/l, nőkben >124 µmol/l fölötti szérum kreatinin szint esetén a MET nem javasolt. (Inzucchi SE et al: Diabetes Care 35: 1364-80; 2012. június) Az UK NICE ajánlás szerint a MET napi adagja GFR<45 ml/perc esetén csökkentendő (~se creat >130 µmol/l), GFR<30 ml/perc (~se creat >150 µmol/l) elhagyandó. (NICE Clinical Guidelines 87.; 2009.) A MET változatlanul ürül a vesén át (glomeruláris filtrációval, ill. részben tubuláris szekrécióval), ezért CKD-ban megnőhet a MALA (laktát acidosis) veszélye (30-50%-os mortalitási rátával). (Nye HJ, Herrington WG: Nephron Clin Pract 118: 380-3; 2011; Klatchko D: Cardiorenal Med 1: 87-95; 2011).

8. A laktát acidosis definíciója • 5 mmol/l fölötti szérum laktát szinttel járó, súlyos metabolikus acidosis. • Megnövekedett anion rés (12maeq/l). • 7,25 alatti artériás pH érték. • 15 maeq/l alatti szérum bikarbonát szint. • A szérumban a ketontestek hiánya észlelhető. • A laktát / piruvát arány a szérumban 10 fölötti (normál értéke 4:1-10:1 között van).

9. A laktát acidosis Cohen és Woods szerinti felosztása • A-típus: jellemzője a szöveti hypoxiaés hypoperfusio (mortalitása közel 70%-os, kialakulása gyors) • Cardiogén, szeptikus vagy vérzéses shock. • III-IV. stádiumú keringési elégtelenség. • Súlyos anaemia. • Krónikus obstruktív tüdőbetegségek. • Mesenteriális érelzáródás. • B-típus:anaerob körülmények hiánya, metabolikus okok • B1-típus: alapbetegséghez társuló társuló forma: DKA, lymphoma, leukémia, AIDS. • B2- típus: gyógyszerek vagy toxinok okozta kórforma: metformin (MALA), cianid, metanol, nitroprusszid infúzió, etilalkohol-mérgezés, anti-retroviralis szerek. • B3- típus: veleszületett anyagcserezavarok (piruvátdehidrogenáz hiány, fruktóz 1,6-difoszfatáz hiány, mitochondriálisbetegségek, pl. Kearn-Sayre szindróma). (Luft FC: J Am SocNephrol 12: S15-9; 2001).

10. Adatok a metformin-asszociált laktát acidosisról (MALA) I. • Az adatok nagyrészt esetismertetésekből származnak, ezekben többnyire nem ismertek a plazma MET-konc-k (metodikai probléma). • Ép vesék mellett 8-40 gramm (!) dózisú suicid MET-túladagolás esetén SEM alakult ki LA (a laktát szint 5.8, ill. 7.4 mmol/l volt, de acidosis nem). (Scale T, Harvey JN: Clin. Endocrinol 74: 191-6; 2011). • MALA kialakulhat normális kreatinin szint mellett is (ép máj-,vese-, szívműködés, normál MET napi adag mellett, 3 eset, ebből 1 fatális) (Ellis AK et al: Can J Clin Pharmacol 8: 104-6; 2001). • Többnyire nem találtak direkt összefüggést a plazma MET-konc. és a LA kialakulása, ill. a laktát szint között (79 LA beteg adatai). (Lalau JD et al: Diabetes Care 18: 779-84; 1995) • A T2DM (a T1DM kevésbé) nagyobb rizikót jelent a LA-t illetően, mint a MET szedése (a micro-és macroangiopathiás szövődmények szöveti hypoxiát—anaerob glycolysist okozhatnak, ill. csökken a laktát clearance). (McCormack et al: CMAJ 173: 502-4; 2005). • Úgy tűnik, hogy a MET szedése nem növeli érdemben a T2DM-ben észlelhető LA-gyakoriságot, ezért egyes szerzők szerint stabilan <60 ml/perc GFR esetén a MET adagjának felezése inkább ajánlott, mintsem a MET teljes elhagyása. (McCormack et al: CMAJ 173: 502-4; 2005).

11. Adatok a metformin-asszociált laktát acidosisról (MALA) II. • Az elfogadott ellenjavallatok ellenére alkalmazott MET (308 betegből 73%) nem okozott egy esetben sem LA-t (Holstein A et al: Diabet Med 16: 692-6; 1999) • A két legújabb Cochrane adatbázis analízis (206, ill. 347 tanulmány adatai) szerint a MET adása kizárólag hypotensio, hypoxaemia, akut veseelégtelenség, májelégtelenség esetén okozott LA-t, a MET önmagában nem fokozta a LA kialakulásának esélyét (4.3 eset/100.000 beteg-év vs. 5.4 eset/100.000 beteg-év) (Salpeter SR et al: Cochrane Database Syst Rev; 2006; Salpeter SR et al: CD002967; 2010) • A COSMIC (Comparative Outcomes Study of Metformin Intervention vs Conventional Approach) Study-ban 7227 beteg kapott MET-t, egyetlen LA sem alakult ki (Cryer DR et al: Diabetes Care 28: 539-43; 2005) • UK General Practice Research Database >50.000 T2DM betegben 6 LA-t észlelt, valamint a LA incidenciája a MET szedőkben 3.3 eset/100.000 beteg-év vs. 4.8 eset/100.000 beteg-év volt. Minden esetben az akut társbetegségek lehettek felelősek a LA-ért, nem a MET (Bodmer M et al: Diabetes Care 31: 2086-91; 2008).

12. Összefoglalás • A laktátacidosisnagyon ritka és előre megjósolhatatlan. • A háttérben szinte mindig kimutatható akut károsodás (szöveti hypoxia, szepszis, súlyos infekció, AVE, hypovolaemia, akut májelégtelenség (alkohol-abúzus, NSAID!), iv. kontrasztanyag, akut cardiovascularis elégtelenség, shock, műtét). • A MET kedvező CV hatásai (+ a testsúly-előny és hypoglycaemia-mentesség) miatt egyénileg mérlegelendő 45-60 ml/perc közötti GFR-rel járó, stabilCKD-s T2DM betegek MET kezelésének megtartása csökkentett napi dózis mellett. (Inzucchi SE et al: Diabetes Care 35: 1364-80; 2012. június; ScaleT, Harvey JN: Clin. Endocrinol 74: 191-6; 2011) • A MALA kezelése nem megoldott (Bikarbonátos CVVHD--(Luft FC: J Am SocNephrol 12: S15-9; 2001; Finkle SN: CriticalCare 13: 110; 2009). Nem javítja egyértelműen a túlélést (MET elhagyása, akut alapbetegség erélyes kezelés, oxigenizáció gépi lélegeztetéssel). Fő prognosztikai tényezők: akut kiváltó kórkép, INR) -(Seidowsky A et al: CiticalCareMed 37: 2191-6; 2009; Friesecke S et al: CriticalCare 14: R226; 2010). • A fentiek alapján talán érdemes lenne újragondolni a jelenlegi MET ajánlást a stabilCKD-betegekben (KlatchkoD: CardiorenalMed 2011). Hemodializált betegekben heti 3x, a HD kezelés után 500-500 mg MET adása sem biztosan eretnek gondolat (?!) (Nye HJ, Herrington WG: NephronClinPract2011)

13. A metformin adagjának módosítása a GFR függvényében Mani MK. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:2287–8. Klatchko D et al: Cardiorenal Med 1: 87-95; 2011.

14. Köszönöm a figyelmet!