Doç.Dr.Serdar GÖKTAŞ

1. Guidelines on Renal Cell Carcinoma Doç.Dr.Serdar GÖKTAŞ

2. Kanıt Seviyeleri

3. Guideline Öneri Dereceleri

4. Epidemiyoloji ve Etyoloji • Tüm kanserler içerisinde %2-3 • Gelişmiş ülkelerde insidansı daha yüksek • Dünya ve avrupada insidansında yıllık %2 artış • Danimarka ve İsveçte son iki dekatta insidansında azalma • Böbrekte en sık görülen solid kitle • Erkek/kadın oranı: 1,5/1 • 60-70 yaşlarda insidans artışı

5. Epidemiyoloji ve Etyoloji • Yaşam tarzı ile ilişkili etyolojik faktörler • Sigara (2a) • Obezite (2a) • Antihipertansif ilaçlar(2a) • BT ve ultrasonografinin tümör tanısında kullanılması • İnsidental tanınmada artış • Küçük boyut ve düşük evre • İnsidental tanı artışına rağmen mortalite bu durumdan etkilenmemekte

6. Tanı ve Evreleme Semptomlar • Çoğu kitle asemptomatik ve nonpalpable (4) • %50 insidental saptanmakta (4) • Klasik triad (artık nadiren görülmekte) • Ağrı (3) • Makroskobik hematüri (3) • Palpable abdominal kitle (3) • Küçük bir hasta grubunda metastatik hastalığa bağlı semptomlar(4) • Kemik ağrısı • İnatçı öksürük • Metastatik hastalık semptomlarıyla tanı %25-30

7. Tanı ve Evreleme Semptomlar • Semptomatik olgularda paraneoplastik sendrom oranı %30. (4) • Hipertansyon - Kaşeksi • Kilokaybı - Nöromiyopati • Amiloidoz - Artmış sedimantasyon • Anemi - KC fonksiyon bozukluğu • Hiperkalsemi - Polisitemi

8. Tanı ve Evreleme Fizik Muayene • Tanıdaki rolü sınırlıdır • Bazı durumlarda faydalı olabilir • Ele gelen abdominal kitle • Ele gelen servikal lenfadenopati • Varikosel • Bilateral alt ekstremite ödemi Laboratuar bulguları (4) • Hemoglobin • Eritrosit sedimantasyon hızı • Alkalen fosfataz • Serum kalsiyumu

9. Tanı ve Evreleme Radyolojik araştırmalar • Çoğu farklı nedenlerle yapılan USG ve BTde saptanır (4) • USG de saptanan solid kitle kontrastlı BT ile araştırılmalı (3) • Ayırıcı tanı • Diğer böbreğin fonksiyon ve morfolojisi • Abdominal BT (3) • Ekstarenal yayılım • Venöz tutulum • Rgional lenf nodlarında büyüme • Böbrek üstü bezi ve KC durumu

10. Tanı ve Evreleme Radyolojik araştırmalar • Toraks BT • Evreleme için yapılması gerekli (3) • Rutin AC grafisi (3) • Yeterliliği daha az bir alternatif tetkik • Metastatik evaluasyonda mutlaka yapılmalı • Tümör trombüsünün evaluasyonu Dopler USG ile yapılabilir (3)

11. Tanı ve Evreleme Radyolojik araştırmalar • Manyetik rezonans görüntüleme (3) • Lokal ilerlemiş hastalık • Venöz tutulum • Böbrek yetmezliği • Kontrast madde allerjisi • İnferior vena kavaya olan tümör trombüsünün uzanımının değerlendirilmesi • Sınıflandırılamayan renal kitlelerin evaluasyonu • Kemik ve beyin metastazları tanı esnasında genellikle semptomatik • Kemik veya kraniel BT genellikle bu olgularda gereksiz

12. Tanı ve Evreleme Radyolojik araştırmalar Klinik ve laboratuar semptom ve bulguları ışığında gerekir ise diğer tanı yöntemleri uygulanabilir (3) • Kemik sintigrafisi • Kraniel BT • Kraniel MR • Renal erteriografi, inferior vena cavografi, ince iğne aspirasyon biopsisi (3) • Klinik pratikte sınırlı role sahipler • Seçilmiş vakalarda uygulanabilirler

13. Tanı ve Evreleme Sonuç • Çoğu hala hastaya klinik semptomlarla tanı konulmakta (3) • Palpable kitle ve hematüri • Paraneoplastik ve metastatik semptomlar • İnsidental saptanan olgu sayısı belirgin artmakta • Doğru evreleme için abdominal BT ve toraks BT veya MR görüntüleme zorunludur (3) • Asemptomatik hastalarda kemik sintigrafisi ve beyin BT tetkiklerinin yeri yok • İnce iğne aspirasyon biopsisinin endikasyonu sınırlıdır (3)

14. Tanı ve Evreleme Öneriler • Laboratuar ve fizik muayene bulgularından bir veya daha fazlasına sahip olan hastada RCC dan şüphelenilmeli (3) • Düz AC grafisi düşük riskli hastaları değerlendirmede yeterli • Toraks BT çok daha fazla duyarlı • Abdominal BT ve MR görüntüleme tüm hastalar için önerilmektedir ve cerrahi öncesi TNM sınıflaması için en uygun görüntüleme yöntemleridir • Kemik metastazı açısından yüksek riskli hastalarda (artmış alkalen fosfataz ve kemik ağrısı) görüntüleme yöntemlerinden faydalanılarak ileri değerlendirme yapılmalı

15. Sınıflama • Klinik ve bilimsel kullanım için 2002 TNM evre klasifikasyon sistemi önerilmektedir • Surviyi belirlemede TNM sınıflamasının uygun olup olmadığı net değil • 2002 yılında pT1 alt grupları tanımlanmıştır (3) • pT3 tümörlerin yeniden tanımlanması gerekmekte • Sadece renal sinüs yağ invazyonunun, perinefritik yağ invazyonuyla aynı prognostik değere sahip olup olmadığı tanımlanmamış • Bir çok çalışmada adrenal invazyonun kötü prognoz göstergesi olduğu • Bu tümörlerin T4 kabul edilmesi önerilmekte

16. Sınıflama • Venöz invazyonunun T3b ve T3c kabul edilmesi doğruluğu net değil • Vena cava invazyonunun bağımsız prognostik değerinin renal ven invazyonuyla karşılaştırıldığı çalışmalara ihtiyaç var • Yakın geçmişte N1-N2 alt sınıflamalar sorgulandı • Doğru bir M sınıflaması için preoperatif • Abdominal BT • Toraks BT

17. Prognostik Faktörler • Anatomik faktörler • Tümör boyutu • Venöz invazyon • Renal kapsül invazyonu • Adrenal tutulum • Lenf nodu tutulumu • Uzak metastaz

18. 2002 TNM sınıflaması

19. Prognostik Faktörler • Histolojik Faktörler • Fuhrman grade • En yaygın kullanılan histolojik gradeleme sistemi • Bağımsız bir prognostik faktör (3) • Histolojik alt grup (4) (prognoz iyileşmekte) • Clear cell (%80-90) • Papiller (%10-15) • Tip 1:düşük grade, kromofob stoplazma, iyi prognoz • Tip 2:yüksek grade, eozinofilik stoplazma, yüksek metastaz (3) • Kromofobe (%4-5) • Sarkomatoid özelliğin varlığı • Mikrovasküler invazyon • Tümör nekrozu • Toplayıcı sistem invazyonu

20. Prognostik Faktörler • Moleküler faktörler (3) • Halen yaygın kullanılmamaktalar • Yakın zamanda 259 gen saptanmış • Klinik prognostik faktörlerden bağımsız survi göstergesi • Karbonik anhidraz IX (CaIX) • Vasküler endotelial growth faktör (VEGF) • Hipoksi ile uyarılabilir faktör (HIF) • Ki67 (proliferasyon) • p53 • PTEN (hücre siklusu) • Ekadherin • abd CD44 (hücre adezyonu) • Klinik faktörler • Hastanın performansı • Lokalize semptomlar • Kaşeksi • Anemi • Platelet sayısı

21. Sınıflama ve Prognostik Faktörler • Prognostik sistem ve nomogramlar • Bağımsız prognostik faktörlerin kombinasyonu • Surviyi belirlemede tek başına TNM evrelemesinden ve Fuhharman gradelemesinden daha doğru • Sonuç • RCC da prognozu belirlemek için (2) • TNM evresi • Fuhrman grade • Subtipler • Rutin kullanılan kombine bir prognostik bir gösterge veya moleküler marker yok

22. Sınıflama ve Prognostik Faktörler • Öneriler • TNM sistemi (Tedavi ve prognozla ilgili sonuçları mevcut) • Fuhrman grade ve RCC subtipleri • Entegre prognostik sistemler ve nomogramlar • (rutin kullanımı önerilmemekte) • Rutin kullanılan moleküler prognostik faktör yok

23. Lokalize Hastalığın Tedavisi • Cerrahi • Altın standart, radikal nefrektomi • Adrenalektomi (rutin uygulanmaz) • İntra-adrenal metastaz riskinin olduğu büyük üst pol tümörü • İntra-adrenal metastazın olduğu 7cm’den büyük tümörler • Embolizasyon • Cerrahiye uygun olmayan ve gross hemetürisi olanlar • Büyük paravertebral metastazı olanlarda cerrahi öncesi • Radikal nefrektomi öncesi faydası yok (3)

24. Lokalize Hastalığın Tedavisi • Sonuç: • Robsona güre radikal nefrektomi kücük tümörlerde altın standart değil • Preoperatif BT’de adrenal normal ise adrenelektomi yapma (3) • Adrenal tutuluların yarıya yakını büyük üst pol tümörü kaynaklı • Lenfadenektomi sadece perihiler bölgeyle sınırlı (geniş lenfadenektomi surviyi etkilemez) (2b) • Tümör trombüsü olanlar yüksek evre ve grade’e sahiptir • Artmış biyolojik saldırganlık, intrakaval trombüsün kraniyel uzanımından daha fazla prognoz belirleyicidir (3)

25. Lokalize Hastalığın Tedavisi • Öneriler • Cerrahi tedavi tek küratif ve terapötik yaklaşımdır • Bazı seçilmiş hastalarda genişletilmiş lenf nodu diseksiyonu klinik prognozu iyileştirebilir • Genişletilmiş lenfadenektomi standart bir tedavi değildir • Adrenal bez tutulumunda adrenalektomi önerilir (grade B) • Embolizasyon • Cerrahiye uygun olmayanlarda gross hematüri varlığında • Şiddetli lokal ağrısı olanlarda (grade C)

26. Lokalize Hastalığın Tedavisi • Nefron koruyucu cerrahi • Kesin endikasyon • Anatomik veya fonksiyonel tek böbrek • Relalatif endikasyon • Diğer böbreğin fonksiyonların bozulma ihtimali olduğu durumlar • Kalıtsal RCC tipi varlığı • Elektif • Diğer böbreğin normal olduğu durumlar

27. Lokalize Hastalığın Tedavisi • Sonuç • 4cm’in altında uygulandığında sonuçlar radikal nefrektomi ile aynı (2b) • Tümör boyutu arttıkça komplikasyon ve lokal rekürrens oranı artmakta (3) • Nefron koruyucu cerrahi uygulananlarda kronik böbrek yetmezliği ve proteinüri gelişme riskinin azaldığına dair kanıtlar mevcut (3) • Birkaç seride 7cm’den büyük tümörlerdeki onkolojik sonuçlar radikal nefrektomi ile aynı • Tümör tamamen rezeke edilirse cerrahi sınır kalınlığı lokal rekürrenste etkili değil

28. Lokalize Hastalığın Tedavisi • Öneriler • RCC de nefron koruyucu cerrahi küratif bir tedavi • 4-7 cm tümörlerde deneyimli merkezlerde uygun vakaların tedavisinde uygulanabilir • Minimal tümörsüz cerrahi sınır varlığı artmış lokal rekürrens riskinden kaçınmak için yeterli • Büyük çaplı tümörlere uygulandığında artmış intrarenal rekürrens riski nedeniyle yakın takip (grade B)

29. Lokalize Hastalığın Tedavisi • Laparoskopik nefrektomi • Yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır • Açık cerrahi prensiplerini pekiştirmiştir • Böbrek damarlarının erken kontrolü • Gerato fasiası dışına kadar geniş spesmen mobilizasyonu • Spesmen rüptüründen kaçınma • Spesmenin bitün olarak çıkarılması • T1-2 RCC standart tedavi olarak kabul edilebilir • Deneymli bir cerrah • Açık cerrahi prensiplerine bağlılık • Orta dönem sonuçları, kansersiz survi oranının açık radikal nefrektomi ile eşit olduğuna işaret etmekte

30. Lokalize Hastalığın Tedavisi • Sonuç • Laparoskopik radikal nefrektomide açığa göre morbidite daha az (3) • T1-2 tümörlerde tümör kontrol oranları eşit, deneyimli ellerde T3a da benzer (3) • Öneriler • Laparoskopik deneyimi olan merkezlerde uygulanmalıdır • Geniş kullanım alanı bulabileceği beklenmektedir.

31. Lokalize Hastalığın Tedavisi • Parsiyel Laparoskopik Nefrektomi • Çok iyi seçilmiş hasalarda deneyimli ellerde açık nefron koruyucu cerrahiye alternatiftir • Küçük ve periferal tümörler • Onkolojik sonuçlar açık nefron koruyucu cerrahi ile aynı • Geniş seriler yok • Dezavantajları (açık cerrahiye göre) • Uzun sıcak iskemi süresi • Artmış intraoperatif ve postoperatif komplikasyonlar

32. Lokalize Hastalığın Tedavisi • Sonuç • Laparoskopik olarak parsiyel nefrektomi uygulanabilir • Öneri • Açık parsiyel nefrektomi standart tedavidir • Laparoskopik parsiyel nefrektomi deneyimli merkezlerce uygulanmalıdır

33. Lokalize Hastalığın Tedavisi • Alternatif tedaviler • Görüntüleme eşliğinde perkütan minimal invazif teknikler • Perkütan radyofrekans ablasyon • Kriyoablasyon • Mikrodalga ablasyon • Lazer ablasyon • High-intensity focused ultrasound ablasyon • Avantajları • Azalmış morbidite • Outpatient tedavi • Cerrahi riski yüksek olanlarda uygulanabilmeleri • Endikasyonları • Küçük insidental saptanan tümörler • Yaşlılardaki renal kortikal ezyonlar • Multiple tümöre genetik yatkınlığı olan hastalar • Tek böbrek • Bilateral tümör

34. Lokalize Hastalığın Tedavisi • Alternatif tedaviler • Kontrendikasyonları • 1 yılın altında yaşam beklentisi • Multiple metastaz • Tümörün boyut ve lokalizasyonuna göre tedavinin zor olduğu durumlar • 5cm’den büyük, renal hilum, proksimal üreter ve santral toplayıcı sisteme lokalize tümörler • Kesin kontrendikasyonlar • İrreversable koagulopatiler • Ciddi medikal problemler (sepsis, vs) • Yüksek riskli hastalarda bile komplikasyon oranları düşük • Sonuçlarının açık veya laparoskopik cerrahiyle karşılaştırıldığı geniş çalışmalara ihtiyaç var

35. Lokalize Hastalığın Tedavisi • Alternatif tedaviler • Sonuç • Halen deneysel tedavi seçeneğidirler • Etkinliklerinin klinik çalışmalarla ortaya konulması gerekmekte • Histopatolojik değerlendirmenin olmaması dezavantajları • Konvansiyonel cerrahiye uygun olmayan hastalar için minimal invazif • Öneri • Genel durumu açık veya laparoskopik cerrahiye uygun olmayan küçük periferal tümörü olanlarda uygulanabilirler

36. Lokalize Hastalığın Tedavisi • Adjuvan tedavi • T3 RCC nedeniyle nefrektomi uygulanan hastaların bazı seçilmiş alt gruplarında adjuvan kemoterapinin progresyonsuz surviyi geliştirebildiğine dair kanıtların doğrulanmasına ihtiyaç vardır • Sonuç • Sitokinlerin uygulandığı adjuvan tedavi cerrahi sonrası surviyi iyileştirmez • Öneri • Kontrollü klinik çalışmalar hariç cerrahiyi takiben adjuvan tedavi endikasyonu yoktur

37. Metastatik RCC de cerrahi tedavi • Tümör nefrektomi • Tümör tamamen çıkarıldığında küratif • Çoğunlukla palyatif tedavi, ek sistemik tedavi gerekmekte • 2 randomize çalışma • İmmunoterapi veya immunoterapi+tumör nefrektomi • immunoterapi+tumör nefrektomi, sörvi daha iyi • Genel durumu iyi ve cerrahiye uygun olan hastalarda endike • Sonuç • Metastatik hastalığı olan ve genel durumu iyi olanlarda • İnterferon-alfa ile kombinasyon • Sörviyi artırır • Öneri • Genel durumu iyi olan hastalarda IFN-alfa ile kombine edilerek uygulanması

38. Metastatik RCC de cerrahi tedavi • Metastazın rezeksiyonu • Metastazların tamamının çıkarılması klinik prognozu iyileştirir • İmmunoterapi ile kombinasyon • Prognoza etkisi yok (2b) • Sonuç • Klinik prognozu iyileştirmede tanımlanmış etki (3) • Öneri • Genel durumu iyi, metastazları olan hastalarda uygulanabilir • Farklı zamanlarda oluşan metastazları olanlarda klinik prognoz kötü • İmmunoterapiye cevap veren metastazlarda • Sınırlı sayıda (soliter) farklı zamanlı metastazlarda (grade B)

39. RCC de metastazlarda radyoterapi • Radyoterapi • Diğer konservatif tedavilere cevap vermeyen, semptomatik olgular • Beyin metastazı • Kemik metastazları • Sonuç • Ağrının giderilmesiyle semptomlarda belirgin azalma (ör:tek kemik tutulumu) (2b) • Öneri • Beyin ve kemik metastazlarında semptomları gidermek (grdae B)

40. Metastatik RCC de sistemik tedavi • Kemoterapi • RCC Proksimal tübül hücrelerinden gelişir • Multiple-drug rezistan protein P-glikoprotein salınımı • Çoğu kemoterapötiğe dirençli • Sadece 5-flouruurasil+ immunoterapi kombinasyonu etkili • Sonuç • RCC de 5-flouruurasil+ immunoterapi kombinasyonu etkili (3) • Öneri • Tek başına etkili değil

41. Metastatik RCC de sistemik tedavi • İmmünoterapi • İnterferon-alfa • Randomize çalışmalar, hormonal tedaviden daha üstün • Çalışmalarda haftada 3 defa 10 MU • Fayda gören hastalar • WHO statüsü 0-1 olanlar • 12 hafta-1 yıl süreyle tedavi alanlar • %6-15 cevap mevcut • Plesebo ile karşılaştırıldığında • Tümör progresyonunda %25 azalma • Sörvide 3-5 ay uzama • Sonuç • Genel grumu iyi olanlarda etkili • Tanıyı takiben 1 yıllık progresyonsuz dönem • Tercihen AC metastazlarında (1b)

42. Metastatik RCC de sistemik tedavi • İmmünoterapi • İnterlökin-2 • RCC de 1985 den itibaren kullanılmakta • %7-27 cevap • Optimal doz yok, bolus tarzında yüksek doz • Toksisitesi IFN-alfadan daha fazla • Sadece clear cell RCC de immunoterapi etkili durmakta • IL-2 kullanmı randomize kontrollü çalışmalarla onaylanmamıştır • Sonuç • Toksisitesi IFN-alfadan daha fazla • Yüksek dozlarda sınırlı sayıda hastada cevap • Tedavide IFN-Alfa ve IL-2’nin üstünlüğünü gösteren bir bilgi yok

43. Metastatik RCC de sistemik tedavi • Sitokin kombinasyonları • Kombine tdaviler progresyonsuz surviyi ve cevap oranlarını artırmakta • Survi monoterapiden daha iyi değil • Sonuç • RCC de bu güne kadar kombine tedavilerin klinik faydası gösterilmemiş • Öneriler • RCC de yeni ilaç araştırmalarında IFN-alfa kontrol grubu olabilir (grade A) • Seçilmiş hastalarda IFN-alfa veya IL-2 (grade B) • İyi risk profili • Clear cell subgrup • Kombine sitokinler survide monoterapiden üstün değil (grade A)

44. Metastatik RCC de sistemik tedavi • Anjiogenez inhibitörleri • Sporadik clear cell olgularında • VHL inaktivsyonuna bağlı HIF akümülasyonu • Neoanjiogenezi uyaran VEGF ve PDGF aşırı salınımı • RCC gelişimi ve pogresyonu • Sunitinib • Oxindol tirozin kinaz (TK) inhibitörü • Antitümör ve antianjiogenetik aktivite • 2 multisenter faz II çalışma, second-line monoterapi • %34-40 kısmı yanıt • %27-29 3 aydan fazla stabil hastalık • Faz III çalışma (IFN-alfa ile karşılaştırmalı) • Progresyonsuz dönem daha uzun (11/5 ay)

45. Metastatik RCC de sistemik tedavi • Sorafenib (Nexavar) • Oral multikinaz inhibitörü • Plecebo kontrollü faz III çalışma (başarısız sistemik immunoterapi) • 3 ay progresyonsuz dönem • Yeni ilaçlar • Temsirolimus • Memeli rapamycin (mTOR) spesifik inhibitörü • Faz III çalışma (temsirolimus, IFN-alfa, kombine tedavi) • Temsirolimus monoterapi kötü riskli hastalarda daha üstün • Anjiogenezi hedefleyen ilaç çalışmaları devam etmekte

46. Metastatik RCC de sistemik tedavi • Sonuç • Tyrosin kinaz inhibitörleri progresyonsuz surviyi artırmakta (1b) • Sorafenib • Başarısız sitokin tedavisi sonrası etkinliği kanıtlanmıştır (1b) • Sunitinib • İyi ve orta riskli tümörlerde interferondan daha etkili (4) • Temsirolimus • Tekbaşına INF-alfa’dan veya INF-Alfa+ Temsirolimus tedavisinden daha etkili (1b) • Yeni ajanların tedavi etkisi hala gösterilemedi

47. Metastatik RCC de sistemik tedavi • Öneriler • Tyrosin kinaz inhibitörleri mRCC’de ilk ve ikinci tedavi ajanı olarak değerlendirilmeli (gradeA) • Sorafenib ikincil tedavi ajanı olarak önerilmekte (grade A) • Sunitinib iyi ve orta riskli hastalarda ilk tedavi ajanı olarak önerilmekte (gradeA) • Tensirolimus kötü riskli hastalarda ilk tedavi ajanı olarak değerlendirilmeli (grade A)

48. RCC de radikal cerrahi sonrası takip • Postoperatif takip ile ilgili ortak bir konsensus yok (metod, zamanlama?) • Post-op komplikasyon ve böbrek fonksiyonları • Anamnez • FM • Serum kreatinin seviyesi ölçümü • Lokal rekürrens %1,8 • Diğer böbrekte rekürrens %1,2

49. RCC de radikal cerrahi sonrası takip • Tüm hastalarda radyolojik yakın takip gereksiz • Prognozu • Anatomik • Histolojik • Klinik ve moleküler faktörler belirler • Relaps riski az • AC grafisi • Batın USG • Orta derece riskli • Batın BT • Toraks BT • 5 yıldan fazla görüntüleme ile takip maliyet-etkinliği düşük

50. RCC de radikal cerrahi sonrası takip • Skorlama sistemleri • Düşük, orta ve yüksek risk grupları • Rekürrens ve metastaz gelişimi • Görüntüleme tetkiklerinin selektif kullanılması • Clear cell carsinom skorlama algoritmi (Mayo Scoring System)