KİSTİK FİBROZİS

1. KİSTİK FİBROZİS Dr. Cuma Dündar

2. kistikfibrozis Solunum sistemi ve gastrointestinal sistem başta olmak üzere bir çok sistemi etkileyen, çocuk ve genç erişkinlerde yüksek morbidite ve mortalite ile karakterize kalıtsal bir hastalıktır. Beyaz ırkta görülme sıklığı fazladır. Kuzey Avrupa’da en sık görülen OR geçişli genetik hastalıktır. Ülkemizdeki görülme sıklığı 1/3000’dir. İlk kez 1900’lü yılların başında tanımlanmıştır. 1938’de histopatolojik tanımlama, 1953’te hastaların terlerinde artmış tuz miktarı, 1967’de terde elektrolit ölçümü ve 1989 yılında ise hastalıktan sorumlu gen tanımlanmıştır.

4. MOLEKÜLER GENETİK Hastalıktan sorumlu gen lokalizasyonu 7q31’dir. CFTR proteinini kodlar. Bu gen 6500 bazlık mRNA ve 1450 aa’lik şifre taşır. CFTR proteini epitel hücrelerinde yerleşmekte olup klor iyonları için bir kanal görevi görür, ayrıca Na iyonlarının kontrolünden de sorumludur. Mutasyonlarında akciğer, karaciğer, pankreas, bağırsak, genital sistem ve ter bezleri etkilenir.

5. cftrmutasyonlari • Bugüne kadar 1500’den fazla mutasyon tanımlanmıştır. • En sık görülen mutasyon (% 70, ABD ve kuzey Avrupa) delF508’dir. Türkiye’de bu mutasyon % 28,4 olarak bildirilmiştir. • Mutasyonlar 1’den 5’e kadar sınıflandırılmaktadır. İlk 3 grupta yer alanlar ağır mutasyonlardır ve apikal membranda fonksiyonel CFTR proteini bulunmaz. • Pankreas için fenotip ile genotip arasında açık bir ilişki varken pulmoner tutulum için bu gösterilememiştir. • KF’lu çoğu hasta (%85) pankreatik yetmezlikle giden mutasyon taşır. Pankreatik fenotip hem beslenme hem de prognoz açısından belirleyicidir.

6. etyopatogenez

8. Kistikfibrozisimmunolojisi LTB4, İL8 Epitelyal İL-8 CR1, C3bi yıkımı PMN Elastaz Opsonofagositozun olmaması Bakteriyel persistans O2-H2O2 DNA Sekresyon İgG yıkımı Hava yolu tıkanması Elastin yıkımı Yapısal hasar Bronşektazi

9. solunum sistemi belirtileri • Bebeklik döneminde çoğu hasta tekrarlayan akciğer enfeksiyonu ve büyüme geriliği nedeniyle doktora başvurmakta ve konulan ilk tanı bronşiyolit ya da pnömoni olmaktadır. • Histopatoloji bronşektazi sabah şiddetli öksürük atakları tipiktir. • Egzersiz toleransı belirgin derecede azalır. • Parmaklarda çomaklaşma akciğer hastalığını şiddetiyle doğru orantılıdır (genellikle 4 yaşından sonra ortaya çıkar). • Akciğer hasarı ilerledikçe hastayı doktora getiren akut alevlenmelerin sıklığı artmaktadır.

11. solunum sistemi belirtileri • Morbidite ve mortaliteyi belirleyen en önemli unsur solunum sistemi tutulum derecesidir. Bunu belirleyen primer parametre öngörülen FEV1 %’dir. • Solunum sistemi tutulumu her türlü belirti ve bulgularla karşımıza çıkabilir. • Erken pulmoner hastalığın belirteçleri; SFT, mikrobiyal kültürler, görüntüleme teknikleri, inflamatuvar belirteçler, serolojik göstergeler ve beslenme durumunun klinik değerlendirmesidir. • Gelişme geriliği ya da malnütrisyon ile akciğer tutulumu arasında doğrudan bir ilişki söz konusudur.

12. AKCİĞER VOLÜMLERİNDE MEYDANA GELEN DEĞİŞİKLİK Normal Orta derece Ağır derece • TV RV/TLC: N RV/TLC RV/TLC

13. solunum sistemi komplikasyonlari • Nazal polipozis • Fasial sinüzit • Bronşektazi • Atelektazi • Pnömotoraks • Hemoptizi • Allerjik bronkopulmoner aspergillozis • Hipertrofik pulmoner osteoartropati • Solunum yetmezliği • Kardiyovasküler komplikasyonlar

18. gastrointestinal sistem tutulumu • Pankreatik hastalık intrauterin dönemde başlar. Asiner hasar hızla ilerleyip 1 yaşına kadar ağır asiner yıkım oluşur. • DM normal populasyondan 40-200 kat daha fazladır ve başlangıçta endokrin pankreas korunur. (% 1, % 13) • % 15 hastada hafif mutasyon olup pankreas yeterlidir ve enzim desteğine gerek yoktur. • Malabsorbsiyon için ekzokrin pankreasın % 98’inin kaybı gerekir. • Pankreatik yeterli hastaların % 25’inde tekrarlayan akut veya kronik pankreatit atakları olur. • Tekrarlayan pankreatiti olan hastalarda kistik fibrozis araştırılmalıdır.

19. gastrointestinal sistem tutulumu • Mekonyum ileusu kistik fibrozisin en erken klinik bulgusu olup %18 vakada görülür. Bu tablo daha çok sınıf 1,2,3 mutasyonu olanlarda görülür. • Rektal prolapsus hastaların % 18’inde ve 1-3 yaşları arasında sıktır. Enzim tedavisine dramatik yanıt verir. • DİOS hastaların % 4’ünde ve adölesan-erişkin hastalarda görülür. Fekal kitlelerin yaptığı obstruksiyondan kaynaklanır. Tedavisi medikaldir. • Konstipasyon DİOS’tan daha sıktır. Tedavide enzim tedavisiyle beraber laksatif vs. lifli gıdalar kullanılır. • Apandisit insidansı normalden daha düşüktür ve DİOS’a cevap alınamayan vakalarda düşünülmelidir. • GER ağır solunum sistemi hastalığı olanlarda sıktır ve bu hastaların yarısında özefajit vardır. Bir kısmında striktür gelişir. Uygunsuz AÖS gevşemesi sözkonusudur.

20. gastrointestinal sistem tutulumu • Yüksek doz pankreatik enzim kullanımı kolonda fibrozis ve striktüre yol açar. • Hepatobilyer tutulum hastaların yaşam süresi arttıkça önem kazanmıştır ve 3. sıradaki ölüm nedenidir. Görülme sıklığı %18-37 arasında değişmektedir. Otopsi çalışmalarında infantta % 10, erişkinde %72 oranında tespit edilmiştir. • Spesifik karaciğer lezyonu fokal bilyer sirozdur. • Neonatal kolestatik sarılık ve hepatik yağlanma olan hastalarda KF araştırılmalıdır. • %12-27 hastada safra taşları görülür. • Karaciğer tutulumu olanlarda safra asit tedavisi halen kullanılan tek uygun tedavi yaklaşımıdır.

21. endokrinolojik komplikasyonlar • Kistik fibrozise bağlı diyabet • Osteopeni ve osteoporoz (malabsorbsiyon, Vit D, Ca, diğer besin maddeleri, hipogonadizm ve pubete tarda, inaktivite, respiratuvar asidoz, sitokinler, glukokortikoidler, kronik enfeksiyonlar, hepatobilyer hastalık) • Gecikmiş puberte ve hipogonadizm

22. diğer sistem bulgulari • Üst solunum yolu • Genitoüriner sistem; glomeruloskleroz, tubulopati, hematüri, ürolityazis, ya da amiloidoza bağlı renal patolojiler. • Kas iskelet sistem (kronik enfeksiyonlar, pankreatit, DM, vaskülit, amiloidoz, polistemi; tedavi komplikasyonları olarak enzim replasmanı ve antibiyotikler) • Kardiyovasküler sistem; kor pulmonale, kardiyomiyopati, • Diğer sistemler;sss, göz, tiroid vs

23. TANI • 1-Bir veya daha fazla karakteristik fenopik özellik veya KF kardeş öyküsü veya yenidoğan pozitif tarama testi sonucu, • ve, • 2- İki veya daha fazla kez terde yüksek klor konsantrasyonu veya iki mutasyonun gösterilmesi veya anormal nazal potansiyel farkı

24. KİSTİK FİBROZİS DÜŞÜNDÜRECEK BULGULAR Yenidoğan dönemi: Akrabalık, Kardeş ölümü, Mekonyum ileusu, Mekonyum perforasyonu-peritoniti, Obstrüktif sarılık Süt çocukluğu: Büyüme geriliği, Pis kokulu gaita, Tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları, Anemi ve ödem, Pseudo Bartter sendromu, Rektal prolapsus, Öpülünce tuzlu tat.

25. KİSTİK FİBROZİS DÜŞÜNDÜRECEK BULGULAR Çocukluk ve adölesan: • Tekrarlayan wheezing, öksürük ve pürülan balgam, • Nazal polipozis, • Kronik sinüzit, • Astma, • Çomak parmak, • Hemoptizi, • Biliyer siroz, • Mekonyum ileusu eşdeğeri sendromu, • DM, • Puberte tarda, • İnfertilite

26. kistikfibrozistetani • Ter testi • Mutasyon analizi • Nazal potansiyel fark ölçümü • Ekzokrin pankreas fonksiyonlarının değerlendirilmesi • Solunum yolu mikrobiyolojisi • Ürogenital sistem değerlendirilmesi

27. prenataltani • Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüsü’nün prenatal tanı önerileri: • Aile öyküsü pozitif olanlar • KF’lu bireylerin eşleri • Gebelik planlayan ve prenatal tanı almak isteyen tüm çiftler • Konjenital bilateral vas deferens yokluğu olan ve sperm aspirasyonu yöntemiyle baba olmak isteyenlere önerilmiştir. • Ülkemizde mutasyonlardaki heterojenite nedeniyle böyle bir tarama mümkün görünmektedir.

28. beslenme sorunlari • Malnütrisyon ve büyüme geriliği: • 1- Yağ malabsorbsiyonu • 2- Pankreatik bikarbonat eksikliği • 3- Yetersiz enerji alımı (önerilen normalin % 120-150’sidir). • 4- KF ile ilişkili DM • 5- Karaciğer hastalığı

29. VİTAMİN EKSİKLİKLERİ • ADEK vitamin eksiklikleri • Mineral ve elektrolit eksiklikleri (Na, Ca, Fe, Zn)

30. büyüme ve beslenme durumu • BGA > % 90 olmalıdır. • BGA: % 85-90 ise veya VKİ <18,5 ise oral destek almaları önerilir. • Oral destek alanlarda BGA < % 85 ise enteral tüple beslenme önerilir. • Hb, ferritin, transferin, BK ve nötrofil sayısı, prealbumin, kolesterol, TG, Ca, P, karaciğer enzimleri, safra asitleri belli aralarla kontrol edilmelidir. • ADEK yıllık kontrol edilmelidir.

31. pankreatik yetmezlik tedavisi • Yetmezlik tanı testleri: Yağ dengesi çalışması, tek seferlik dışkıda yağ tayini, fekal elastaz 1 analizi • Bebeklerde her 120 cc formüla için; creon 10 bin iu kapsül’den ¼ ya da 1/3’ü önerilir (diyetteki 1 gr yağ için 400-800 iü lipaza eşdeğerdir). • Büyük çocuk ve erişkinler için önerilen doz 10 bin iu/kg/gün lipaz şeklindedir. • Enzimler öğünün başında yarısı ve ortasında diğer yarısı şeklinde olmalıdır. • Tekrarlayan pankreatit atakları ağrı pankreas yetmezliği olmayanlarda daha sıktır.

32. NÜTRİSYONEL DESTEK • Anne sütü normal kilo alma ve büyümeyi sağlar. AS yoksa inek sütü bazlı formüla, geniş bağırsak rezeksiyonu ya da inek sütü allerjisi durumlarında hidrolize proteinli formülalar kullanılmalı. • Kolestazı olan veya kontrol edilemeyen steatoresi olanlarda MCT içere formülalar kullanılmalı. Formüla 1kcal/ml olacak şekilde konsantre edilmelidir. • 1 yaşından büyüklerde uygun dozda enzimle beraber yüksek yağlı diyet ve yüksek kalorili suplementler kullanılmalı (pediasure gibi)

33. NÜTRİSYONEL DESTEK • Suplementler normal gıdalara olan iştahı korumak için yemeklerden sonra ya da yatmadan önce verilmelidir. • Oral suplementasyon kilo almayı sağlıyamıyorsa pozitif bir tedavi yaklaşımı olarak nazogastrik tüp veya gastrostomi düşünülmelidir. Tüple beslenme normal besin alımını devam ettirmek için gece boyunca verilmelidir. • Esansiyel yağ asitleri, LCPUFA ve DHA desteği önemlidir.

34. solunum sistemine yönelik tedavi stratejileri • 1.Altta yatan temel defektin düzeltilmesi • 2.CFTR protein fonksiyonunun düzeltilmesi • 3. Diğer tedaviler; • Enfeksiyonların tedavisi • Bronkodilatörler • Mukolitikler • Antiinflamatuvar tedavi • Fiziksel aktivite • İyon transportunun düzeltilmesi • Amilorid (Na kanal blokörü, diüretik) • ATP ve UTP(Diğer Clkanallarıüzerinden etkili) • Transplantasyon

35. 1. Altta yatan temel defektin düzeltilmesi 2. CFTR protein fonksiyonunun düzeltilmesi 3. Diğer tedaviler

36. ALTTA YATAN DEFEKTİN DÜZELTİLMESİ • Kullanılan vektörler; • Virusler; Adenovirus, AAV • Sentetik vektörler; liposom, plazmid • Kısıtlamalar; • Mukosiliyer klirens • Kalın mukus örtüsü • Kolonizasyon • Cevap arayan sorular; • Hedef hücreler? • Ekspresyon miktarı? • Uzun süreli ekspresyonun sağlanması için gerekli şartlar?

37. cftr protein fonksiyonunun düzeltilmesi • Gentamisin • G-418 • 4-PBA • Milrinone • İsoflavones

38. solunum sistemine yönelik diğer tedaviler • Enfeksiyonların tedavisi • Bronkodilatörler • Mukolitikler • Antiinflamatuvar tedavi • Fiziksel aktivite • İyon transportunun düzeltilmesi • Amilorid (Na kanal blokörü, diüretik) • ATP ve UTP(Diğer Clkanallarıüzerinden etkili) • Transplantasyon

39. ENFEKSİYONLARIN TEDAVİSİ • Küçük yaşlarda Viral etkenler, H.influenza ve staf. Aureus • Büyüdükçe P. aeruginoza, burkholderia cepacia • Tedavinin amacı; akut enfeksiyonu ortadan kaldırmak, kolonizasyonu ve akut atakları önlemektir. • Balgam kültürü orofarengial kültürden değerlidir. • S.aurus kolonizasyonuna yönelik profilaksi psödomonas kolonizasyonunu arttırmaktadır. • Devamlı nebulize antibiyotik (tobramisin, gentamisin, kolistin, sefftazidim) kullanımının erişkinlerde akut atakları önlediği ve pulmoner fonksiyonları koruduğu söylenmektedir. • Ampirik tedaviye yanıtsız vakalarda bronkoskopi endikasyonu vardır.

40. inhalebronkodilatörler • 1.Wheezing mukozal ödemi, otonomik sinir uçlarının stimülasyonu, düz kas kasılması, bronşektazi, kollaps • 2. KF-Astım bronkodilatör tedaviye yanıt veren akut hava yolu obstrüksiyon epizotu varlığında, ailede astım öyküsü veya atopi varlığı veya eozinofili-IgE yüksekliği varlığında verilir. Prevalans %31.5 • 3.Fizyoterapiye yardımcı • 4.Nebülize diğer tedavilerden önce kullanılır.

41. mukolitikler • Hipertonik salin inhalasyonu • N-asetil sistein • Rekombinant human deoksiribonükleaz (dornase alfa)

42. Hipertoniksalin ve dornase alfa • 3 ay boyunca çocuk KF hastalara; • 1. Her gün rhDNase (2.5 mg/gün) • 2. Gün aşırı rhDNase (2.5 mg/gün) • 3. Her gün %7 (hipertonik) saline (2X5 cc) • Sonuçlar • * FEV1’de %16,%14,%3 artışsaptandı. SuriR. Thorax. 2002 Oct;57(10):841-846

43. antiinflamatuvar tedavi • Sistemik glukokortikoidler DM,büyüme geriliği, osteoporoz (tercih edilmez) • İnhale glukokortikoidler kullanılabilir. • İbuprofen • Antioksidanlar glutatyon (inhale), vitamin E (oral), Beta karoten (oral) • Proteaz inhibitörleri rekombinant alfa 1 antitripsin (inhale), rekombinant sekratuar lökoproteaz inhibitörü (inhale) • Makrolid antibiyotikler • 41 çocuk (8-18 yaş), ortalama FEV1: %61. Azitromisin-plasebo ile 6 aylık tedavi Azitromisin aldıkları dönemde;. • FEV1`de %5.4 artış (p<0.05). • Daha az akut ekzaserbasyon ve antibiyotik ihtiyaci. • Balgamdaki mikroorganizma çeşidi ve y yoğunluğu üzerine etkisi olmadı. • Balgamda inflamatuvar markerlara etkisi gösterilemedi. • Yan etki gözlenmedi Long term azithromycin in children with cystic fibrozis: A randomized, placebo controlled crossover trial ,A .Equi, A.Bush, M. Rosenthal, Lancet 2002; 360: 978-984

44. Randall L Rosenblatt MD, RESPIRATORY CARE • JUNE 2009 VOL 54 NO 6

45. Randall L Rosenblatt MD, RESPIRATORY CARE • JUNE 2009 VOL 54 NO 6

46. pulmoner fizyoterapi • Zorlu ekspiratuar teknik • Pozitif ekspiratuar basınç • Otojenik drenaj • Flutter • Yüksek frekanslı göğüs kompresyonu • Egzersiz

48. KF VAKALARIMIZ • N.E, 12 aylık erkek • Kronik ishal, sık sık akciğer enfeksiyonu geçirme, gelişme geriliği şikayetleriyle başvurdu. • Bir kardeşi KF nedeniyle daha önce ex olmuş ve erkek kardeşte KF(+) • Anne baba akrabalığı yok • Ağırlık ve boy <3p • Hastada psödo bartter tablosu vardı ve gaitada yağ +++ • KFMA: Normal, • Ter testi; ter toplanamadı • Kreon, peptijunior mama, Zn, E vitamini alıyor.

49. kfvakalarimiz • H.İ.E, 4 yaşında erkek • Tekrarlayan AC enfeksiyonu öyküsü + • Bir kardeşi KF nedeniyle daha önce ex olmuş ve erkek kardeşte KF(+) • Anne baba akrabalığı yok • KFMA: Normal • Ter testi: 111 • Kreon ve enteral ürün kullanıyor.

50. kfvakalarimiz • B.S.Y, 10 yaş kız • 4 aylıkken KF tanısı almış • Tekrarlayan AC enfeksiyonu öyküsü + • Torax BT: Kistik bronşektazi + • Kreon alıyor.