Dr. Sperlágh Beáta MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet

1. Gyógyszerbiztonság, prediktív toxikológia a központi idegrendszeri támadáspontú gyógyszerek kutatás-fejlesztésében Dr. Sperlágh Beáta MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet Innovatív gyógyszerek kutatására irányuló Nemzeti Technológiai Platform, Gyógyszerbiztonságossági munkaértekezlet, 2008. október 30. Budapest

2. A 10 legnagyobb gyógyszergyártó sikerrátájának eloszlása terápiás területek szerint (1990-2000) from Kola and Landis, Nat. Rev. Drug Discovery 3:711-7145, 2004

3. Neuronhálózat-szintű gyógyszertervezés a CNS területen molecular Drug Drug cellular system Drug

4. A kiesés okainak eloszlása (1990/2000) from Kola and Landis, Nat. Rev. Drug Discovery 3:711-7145, 2004

5. FDA approvals 2004-2008 14/108 új NCE, 13% from www.micromedex.com/fdaapprovals

6. Központi idegrendszeri kiemelt mellékhatások megoszlása a a központi idegrendszeri támadáspontú, a 2004-2008 között FDA által jóváhagyott gyógyszerekben 14/15, 93%, összesen 52 from www.micromedex.com/fdaapprovals

7. Központi idegrendszeri kiemelt mellékhatások a nem központi idegrendszeri támadáspontú, a 2004-2008 között FDA által jóváhagyott gyógyszerekben 42/114, 37% összesen 70 from www.micromedex.com/fdaapprovals

8. A gyógyszerbiztonságossági vizsgálatok helye a hagyományos target-alapú gyógyszerfejlesztési sémában Withdrawal ! Cél: a toxicitás minél korábbi fázisban történő és hiteles predikciója

9. Mi a megoldás ? I. • In vitro toxicitási screen előrehozása a Drug discovery szakaszban • szerkezet- toxicitási vizsgálatok • Toxicitás in silico előrejelzés szerkezeti ismérvek alapján • „omikák”: toxikogenomika, toxikoproteomika, toxikometabonomika stb. Limitációk: ismert összefüggésekre épít, deprioritzálhat jó ligandokat ! from Kramer at al., Nat. Rev. Drug Discovery 6:636-649, 2007

10. from Pritchard et al, Nat. Rev. Drug Discovery 2:542-553, 2003

11. Mi a megoldás ? II. • In vitro safety profilirozás from Whitebread et al., DDT 10: 1421-1433, 2005 Limitációk: ismert összefüggésekre épít, deprioritzálhat jó ligandokat !

12. Mi a megoldás ? III. • Toxicitási szempontok gondosabb mérlegelése a target kiválasztásánál

13. Memantine (Namenda) • 2003-ban törzskönyvezett „disease modifying” anti-Alzheimer gyógyszer • „unkompetitiv” NMDA receptor ioncsatorna blokkoló • Szelektíven a nyitott csatornához kötődik • Relatíve gyors disszociáció a kötőhelyről • Nem mentes CNS mellékhatásoktól, de sokkal jobb kockázat/haszon arány • Megkérdőjelezett hatékonysága miatt kikerült a javasolt gyógyszerek listájáról from Lipton, Nat. Rev. Drug Discovery 5:160-185, 2006

14. Mi a megoldás ? IV. • Toxicitási szempontok gondosabb mérlegelése a target kiválasztásánál • Kifinomultabb innovatív molekuláris hatásmódok és célpontok választása: Aktivitásfüggő hatásmód Alegységspecifikus hatásmód Pl., GABA-Aa2, NR1/NR2 Régióspecifikus hatásmód neuronális vs. gliális/mikrogliális célpontok szinaptikus vs. extraszinaptikus célpontok, pl. GABA-Ad konvencionális neuronális működés vs. plaszticitás befolyásolása patológiás jelátviteli láncok, mediátorok szelektív befolyásolása, pl. ATP, adenozin, NO, citokinek Multitarget megközelítés/Kombinációk • Új betegség hipotézisek megalkotása és validálása • Evidence based toxicity: toxicitás hatásmechanizmus vizsgálatok • In vivo safety/toxicitási vizsgálatok biztosabb predikciója: új állatmodellek, validált tesztek kifejlesztése

16. Rimonabant (Acomplia, SR 141716) • 2006-ban júniusában törzskönyvezték Európában • döntően centrális támadáspontú anti-obezitás drog • szelektív CB1 receptor antagonista • Preklinikai/ klinikai gyógyszervizsgálatok nem jeleztek előre komolyabb CNS mellékhatást • a fellépő neurológiai és pszichitáriai mellékhatások miatt az USA-ben nem kap forgalombahozatali engedélyt • 2008 október: gyógyszerbiztonsági okok miatti felfüggesztés from Köfalvi et al., J. Neurosci. 25: 2874-2884., 2005 „Shortly after market introduction, press reports and independent studies suggest that side effects occur stronger and more commonly than shown by the manufacturer in their clinical studies. Reports of severe depression are frequent. This is deemed to result from the drug being active in the central nervous system, an area of human physiology so complex that the effects of a drug are extremely difficult to predict or anticipate...”

17. Mi a megoldás ? V. • éberebb és hatékonyabb PMS • tanuljunk a felfüggesztésekből CNS: 30%

18. Withdrawal !