1 / 38

Patogeneza zakażenia HIV

Patogeneza zakażenia HIV. Jacek Juszczyk Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych Akademii Medycznej w Poznaniu. Paradoksy zakażenia HIV. Indukcja i podtrzymywanie odpowiedzi komórkowej anty-HIV Niezdolność powstrzymania replikacji ART nie doprowadza do eradykacji

purity
Download Presentation

Patogeneza zakażenia HIV

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Patogeneza zakażenia HIV Jacek Juszczyk Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych Akademii Medycznej w Poznaniu

  2. Paradoksy zakażenia HIV • Indukcja i podtrzymywanie odpowiedzi komórkowej anty-HIV • Niezdolność powstrzymania replikacji • ART nie doprowadza do eradykacji • ART tylko częściowo przywraca funkcjonowanie układu odpornościowego

  3. Dwie fazy zakażenia HIV • Ostra: gwałtowne niszczenie limfocytów CD4 i pojawienie się cytotoksyczności anty-HIV (CD8) • Przewlekła: aktywacja odporności z powolną utratą limfocytów CD4

  4. Ostra faza zakażenia • Okres ustalania przebiegu zakażenia • „Wysoka” odpowiedź CD8: • Głębsze stłumienie replikacji • Zmninimalizowanie upośledzenia odporności • Zmniejszenie „punktu ustawienia” wiremii (odwrotna proporcjonalność do postępu choroby)

  5. Komórki dendrytyczne • Podatność na zakażenie zależna od ekspresji koreceptorów • Szczególnie duża ekspresja CCR5 komórek Langerhansa: ułatwione wiązanie z pamięciowymi limfocytami CD4 • Adhezyna DC-SIGN: koncentracja wirusa na powierzchni

  6. Wg: J. Stebbing ea.: N Engl J Med. 2004;350:1872  HIV CD4 niebieski: DNA; czerwony: aktyna

  7. Komórki dendrytyczne • Mały stopień zakażenia • Łączenie HIV z synapsami DC • Rekrutacja do pierwotnego miejsca infekcji • Wzmacnianie interakcji DC-T • Nasilanie replikacji w limfocytach CD4 • Migracja • Przenoszenie HIV do węzłów chłonnych

  8. Limfocyty CD4: cechy w zakażeniu HIV • Udział różnych subpopulacji • Obwód: tylko 2% • Przewlekła aktywacja • Destrukcja (HIV, apoptoza, zespólnie) • Supresja szpikowa • Inhibicja wyrzutu grasiczego • Zakażenie latentne

  9. Limfocyty CD4 • Główne komórki docelowe (gp120+CCR5 i CXCR4) • Zakażenie komórek T błon śluzowych od 3-4 dnia (model: SIV) • Spoczynkowe komórki pamięci: 30-60% zakażonych w fazie ostrej

  10. Limfocyty CD4 • Rekrutacja aktywowanych limfocytów: wzrost wytwarzania wirusów i rozsiew • Największa utrata: przewód pokarmowy • Mechanizm śmierci: apoptoza (także niezakażone) • Niedobór IL-2 i IFN-γ

  11. Limfocyty CD4 • Brak dostatecznie silnej indukcji odpowiedzi limfocytów CD8 • Przechodzenie do puli spoczynkowej (t½ 44 mies.) • Latencja spoczynkowych komórek pamięci (także podczas ART)

  12. „Nowe” subpopulacje limfocytów CD4 • Grasica •  • Obwód (RTEs, recent thymic emigrant) • CD45RA+ CD45RO (naïve) • + Antygen •  • Komórki pamięci CD45RA- CD45RO+ • centralnej CCR+, efektorowej CCR-

  13. Inne „nowe” subpopulacje limfocytów CD4 • Th CXCR5 (węzły: grudki chłonne, indukcja limfocytów B) • Treg CD4+CD25+: obwód 5-10% limfocytów: • hamowanie odpowiedzi limfocytów CD4 • indukcja tolerancji

  14. Fenotypowe zróżnicowanie limfocytów CD4 • Pamięciowe centralne: IL-2 • Pamięciowe efektorowe: IFN- • Stymulowane antygenem: IL-2 i IFN- • Zakażenie bez postępu choroby: zrównoważone proporcje • Zakażenie z postępem choroby: efektorowe, IFN-

  15. ART a wzrost liczby limfocytów CD4 • Faza szybka: redystrybucja z węzłów chłonnych • wpierw CD45RO+ (pamięci) • potem CD45RA+ („naive) • Faza wolna • Brak powrotu do wartości normalnych

  16. ART a limfocyty CD4: dlaczego brak pełnej odbudowy ? • Nie wiadomo • Sugestie: • nadal destrukcja tkankowa • zakażenie tymocytów • aktywacja komórek CD38+ bardzo wrażliwych na apoptozę • brak repopulacji tkanki jelitowej proporcja [proporcje CD4 : CD8 nadal zaburzone]

  17. Limfocyty CD8 • Swoiste: od 2-3 tyg. • Korelacja ze zmniejszaniem wiremii (mimo zmniejszenia ekspresji MHC-I przez HIV-Nef) • Punkt ustawienia wiremii (średnio 104 - 105 ) • Brak różnic fenotypowych: z zakażeniem niepostępującym i postępującym

  18. Limfocyty CD8 • Zaburzenia dojrzewania (różnicowania) • Upośledzenie proliferacji (wyższa u zakażonych bez postępu choroby) • Niedobór wytwarzania IL-2 w zakażeniu postępujacym (większe u zakażonych bez postępu choroby) • Zmniejszenie potencjału cytolitycznego

  19. Powstawanie mutantów • Replikacja HIV jest wypadkową: • niszczenia wirusa • powstawania opornych mutantów • Mutanty: • „ucieczka” przez zmianę epitopów (w każdym miejscu genomu każdego dnia) • lepiej przystosowane do przeżycia i letalne

  20. Cytotoksyczność a mutanty 2 typy cytotoksyczności, 2 konsekwencje • efektywna przeciw regionom konerwatywnym HIV  mutant (gorzej przystosowany) • nieefektywna przeciw regionom niekonerwatywnym HIV  mutant (wysoko replikatywny)

  21. Latencja • Podstawowy mechanizm przetrwania zakażenia • Rezerwuary komórkowe i tkankowe • Nie ulega likwidacji podczas ART • Może być źródłem „przechowywanych” wariantów HIV lekoopornych

  22. HIV: zintegrowany, nieproduktywny, chroniony Replikacja Odrębna ewolucja Wg Ch.M. Haggarty ea.: Curr Opin HIV AIDS 2006, 1: 62

  23. Wg: Ch M Haggarty ea: Curr Opin HIV AIDS 2006; 1: 62

  24. Latencja u optymalnie leczonych ARV • Wiremia 1-50 kopii/ml • Brak ewolucji w kierunku oporności na leki • Brak wyłomu wiremii

  25. Makrofagi • Są zakażane produktywnie • Mała ekspresja cząstek CD4 • Duża ekspresja syndekamu (proteoglikan) adsorbującego HIV via gp120 • Zakażanie komórek mikrogleju (makrofagopochodny)

  26. Komórki NK • Zakażenie zależne od ekspresji cząstek CD4 • Ważny rezerwuar zakażenia w węzłach chłonnych, także podczas ART

  27. Immunopatologia HIV w warunkach ART • Oddziaływanie przez zmniejszenie wiremii • Niedostateczna repopulacja komórkami immunokompetentnymi w błonach śluzowych • Odbudowanie proliferacji i wytwarzania IL-2 przez limfocyty CD4

  28. Immunopatologia HIV w warunkach ART • Indukcja aktywności limfocytów cytotoksycznych • Braki wpływu na pulę „rezerwową” zakażonych komórek (w tym pamięci) • Gorsza odpowiedź: mało limfocytów CD4 bezpośrednio po zakażeniu

  29. IRIS (immune reconstruction inflammatory syndrome; zespół odbudowy odporności) • Występuje także bez  liczby limfocytów CD4 (także inny czynnik rekonstrukcji ?) • 10-25% leczonych ART. • Warunki: • długość okresu zakażenia • stopień odbudowy oporności

  30. IRIS • Nawet już po pierwszych dniach terapii • Pacjenci z CD4 < 50: najczęściej po 8 tygodniach • Pacjenci z IRIS • lepsza odpowiedź wirusologiczna • większy przyrost liczby limfocytów CD4 (obserwacja dwuletnia)

  31. IRIS • Kryteria duże • Rozpoznanie AIDS wg kryterium < 200 limfocytów CD4 • ART: zmniejszenie wiremii,  liczby CD4 • Nietypowe objawy zakażenia oportunistycznego • Objawy inne niż poprzednie zakażenia oportunistyczne lub związane z lekami

  32. IRIS • Kryteria małe • wzrost liczby CD4 • pojawienie się odpowiedzi na antygeny przypominajace • samoistne ustąpienie objawów bez swoistego leczenia

  33. IRIS • Atypowość • zapalenia miejscowe (także ziarniniaki) • objawy od miernych po ciężkie • około 20 patogenów

  34. IRIS • Zakażenia gruźlicze • wznowa (płuca, inne narządy) • Limfadenopatia • ropnie śledziony • zapalenia kości i stawów • Najczęściej po około 6 tygodniach ART

  35. IRIS (poza tbc) • CMV (vitritis, uveitis, cataracta) • Kryptokokoza OUN • Przewlekła leukoencefalopatia wieloogniskowa • HCV:  ALT, przyspieszenie włóknienia wątrobowego

  36. Perspektywy immunoterapii • Stosowanie IL-2 wydłuża czas półtrwania limfocytów CXD4 nawet do 3 lat versus 8 tygodni • Powoduje wzrost liczby limfocytów CD4 (typu naïve i pamięciowych, lecz nie efektorowych oraz limfocytów CD8 typu naïve • Także w badaniach: IL-7 i szczepionka terapeutyczna

  37. Podsumowanie • W zakażeniu HIV dochodzi do przewlekłej aktywacji układu odpornościowego • Ostatecznie powstaje stan krańcowej dysregulacji homeostazy immunologicznej • Mimo postępów, nie znamy wielu mechanizmów patogenetycznych zakażenia

  38. Podsumowanie • ART doprowadza do częściowej odbudowy odporności • Nie doprowadza do eradykacji wirusa • U części pacjentów ART powoduje wtórne objawy wynikające z rekonstrukcji immunologicznej

More Related