POLE C Mars 2009 R. Gonthier

1. VIEILLISSEMENT NORMAL POLE C Mars 2009 R. Gonthier

2. 1. QUELQUES DEFINITIONS 2. THEORIES DU VIEILLISSEMENT 3. VIEILLISSEMENT DES GRANDES FONCTIONS 4. STRATEGIES POUR RALENTIR LE VIEILLISSEMENT 5. VERS LE VIEILLISSEMENT REUSSI

3. 1. QUELQUES DEFINITIONS

8. 2. THEORIES DU VIEILLISSEMENT

9. THEORIE GENETIQUE(déterminées de manière constante et immuable par le génome)  La plus ancienne : description de la sénescence cellulaire par Hayflick en 1966 => Apoptose  Modèle expérimental animal : gène de longévité de Drosophile (surexpression aiguë  longévité)  Etude généalogique [Ex : J Calmant, Etude des Centenaires]  Etude de la capacité à réparer l'ADN : raccourcissement des télomères non réparés par la télomérase (enzyme réparatrice)  Ex : Progéria, Trisomie 21, Syndrome de Werner  Etude de polymorphisme de l'apoliprotéine Ex : forme E2 : centenaire, forme E4 : DTA, maladie CV

10. THEORIE DES RADICAUX LIBRES(stochastique = erreurs dues au hasard et non dues au génome)  Décrite dès 1955 par Harmann, l'utilisation de l'oxygène génère des radicaux libres qui altèrent les structures macromoléculaires de la cellule : ADN (surtout mitochondrial, erreurs de réplication, cassure), protéines (pontage, altération), lipides (oxydation des acides gras polyinsaturés constituant les membranes cellulaires  modification de la perméabilité).  Cutler en 1972 décrit la relation directe entre espérance de vie maximale des primates et leur teneur tissulaire en superoxyde dismutase (SOD).  Etude chez souris et drosophiles des effets de la surexpression de la catalase obtenue par manipulation génique  augmentation de 30 % de la longévité.

11. THEORIE DE LA GLYCATION NON ENZYMATIQUE  Réaction chimique très lente entre les radicaux glucidiques (glucose, pentose) et les acides aminés des protéines et des macromolécules à demi-vie longue (comme le collagène) = réaction de Maillard.  Verzar (1957) prouve que l'augmentation des pontages (cross-link) entre les fibres de collagène provoque une rigidité croissante et une résistance à la protéolyse.  L'accumulation de composés terminaux de la glycation (advanced glycation end-products ou AGE1) entraîne des dysfonctions (cristallin, membrane basale) - Ex du diabète.

12. THEORIES DU VIEILLISSEMENT Glycation Stress oxydatif (Radicaux libres) VIEILLISSEMENT Changement dans l'expression des gènes

13. AUTRE THEORIE AVEC ROLE SECONDAIRE : NEURO-ENDOCRINIENNE  L'hypophysectomie précoce chez le rat augmente la longévité [Walford 1969].  Le rôle des grands événements hormonaux (puberté, ménopause) sur le cycle de vie.  La théorie du vieillissement hypothalamique susceptible de libérer une hormone de mort n'a plus cours.

14. AUTRE THEORIE AVEC ROLE SECONDAIRE : IMMUNOLOGIQUE  Déclin de la surveillance immunitaire assurée par les lymphocytes T helper  Augmentation des phénomènes d'auto-immunisation et de cancer  Déséquilibre dans la mise en jeu des interleukines ( IL2,  IL6…)  Théorie dite du "suicide de rejet"

15. AINSI, LE VIEILLISSEMENT = PROCESSUS COMPLEXE ET MULTIFACTORIEL Les théories permettent de :  Comprendre les raisons de la longévité maximale très différente d'une espèce à l'autre  Comprendre le processus de vieillissement très inégal d'un individu à un autre  Comprendre le processus de vieillissement très inégal d'une capacité fonctionnelle à une autre (rein  absorption digestive)  Comprendre le poids respectif des facteurs intrinsèques et des facteurs extrinsèques (environnement, mode de vie)  Comprendre l'absence de marqueur biologique universel, dégénératif pur, progressif dans le temps et purement intrinsèque

16. 3. VIEILLISSEMENT DES GRANDES FONCTIONS

17. Vieillissement cardiaque Vieillissement artériel Vieillissement pulmonaire Vieillissement rénal Vieillissement digestif Vieillissement osseux Vieillissement articulaire Vieillissement musculaire Vieillissement cognitif Vieillissement sensoriel et de l'équilibre Vieillissement du tissu hématopoïétique

18. ETUDE DU VIEILLISSEMENT CARDIOVASCULAIRE DIFFICILE, CAR  Biais méthodologique : confusion entre le vieillissement physiologique et des situations très prévalentes avec l'avance en âge : HTA, athérosclérose, facteurs de risques CV, sédentarité… Etude transversale : biais de sélection Etude longitudinale rare : Baltimore Longitudinal Study on Aging (BLSA) Framingham Heart Study ( Facteurs de risques CV)

19. VIEILLISSEMENT MACROSCOPIQUE DU COEUR Le poids du cœur augmente régulièrement avec l'âge : - masse myocardique  hypertrophie myocardique concentrique - Surtout au niveau du VG :  1 g à 1,5 g/an - Conséquence de l'élévation de la TA ( de la précharge) Autres modifications : - Dilatation progressive de l'OG - racine de l'Ao - Calcification des sigmoïdes Ao et de l'anneau mitral

20. VIEILLISSEMENT MICROSCOPIQUE DU COEUR Réduction du nombre de myocytes fonctionnelsavec dégénérescence basophile de certains myocytes  de la qualité de collagène ( de l'interconnexion des fibres de collagènes) et de la fibrose Présence de dépôts intracellulaires : lipofuscine extracellulaires : calcium substance amyloïde Dégénérescence des voies de conduction (=> ECG modifié)

21. EFFETS DU VIEILLISSEMENT SUR LE CYCLE CARDIAQUE  du temps de relaxation diastolique - Décroissance des capacités de transport du calcium ionisé ( interaction Ca++ Troponine) -  de la dépense d'énergie en lien avec la rigidité et l'épaississement du myocarde (en dépit de la réduction de l'oxydoréduction mitochondriale)   du seuil ischémique du myocarde - Décroissance de la densité en capillaire - Décroissance de la réserve en oxygène (dysfonction des coronaires en lien avec l'augmentation de la compliance)  de l'efficacité des catécholamines intracardiaques

22. EFFETS DU VIEILLISSEMENT SUR L'HEMODYNAMIQUE CARDIAQUE 1 -Au repos Réduction modérée de l'index cardiaque en lien avec  masse maigre et  consommation d'oxygène au repos Stabilité de la fraction d'éjection [Baltimore Longitudinal Study on Aging : Fley. J Appl Physiol 1995] D'où stabilité de la fonction systolique au repos Altération progressive de la fonction diastolique de repos (+++) -  remplissage ventriculaire rapide (protodiastole : - 50 % avec avance en âge) -  contribution atriale (télédiastole : 15 à 30 % à 30 ans  40 à 45 % à 80 ans [Miller. Am J Cardiol 1985 - Swinine. Am J Cardiol 1992]

23. EFFETS DU VIEILLISSEMENT SUR L'HEMODYNAMIQUE CARDIAQUE 2 -A l'effort   fréquence cardiaque maximum (- 10 battements / mn / 10 ans > 30 ans) - Compensation partielle par  fraction d'éjection systolique -  de la sensibilité avec simulation bêta- adrénergique [Davies. Cardiovasc Res 1996]   compliance VG =>  volume télédiastolique -  pression pulmonaire avec en // -  résistances du lit artériel pulmonaire   vasodilatation artérielle périphérique d'effort,car -  élasticité vasculaire (sédentaire) -  épaisseur des vaisseaux

24. CONSEQUENCES SUR L'ACTIVITE PHYSIQUE DE LA  VO2 max Réductiondans la capacité à réaliser des efforts soutenus répétés et de longue durée (endurance) - Surtout si sujet en bonne santé, mais antérieurement sédentaire [Schulman. Circulation 1996] Réductiondans la capacité à réaliser des efforts très intenses (résistance) Capacitéd'adaptation à une activité physique intense : + longue avec palier + progressif

25. CONSEQUENCES SUR L'ACTIVITE PHYSIQUE DE LA DYSFONCTION DIASTOLIQUE   Stase dans l'OG Dyspnée d'effort de + en + précoce Fatigabilité à l'effort : crampes Récupération plus longue après l'effort  Dilatation de l'OG Risque élevé de passage en FA à l'effort - rôle favorisant de l'alcool, de la chaleur et du stress

26. Vieillissement cardiaque Vieillissement artériel Vieillissement pulmonaire Vieillissement rénal Vieillissement digestif Vieillissement osseux Vieillissement articulaire Vieillissement musculaire Vieillissement cognitif Vieillissement sensoriel et de l'équilibre Vieillissement du tissu hématopoïétique

27. VIEILLISSEMENT ARTERIEL MORPHOLOGIQUE  Macroscopiques Dilatation des artères de gros calibre de type élastique -  de la longueur (dolicho artère)  Microscopiques - Epaississement de la paroi  média et espace sous-endothélial - Fibres élastiques de la média fragmentées et désorganisées - Matrice extracellulaire  (collagène) - Epaisseur de l'intima x par 4 à 10 avec perte de l'élasticité

28. VIEILLISSEMENT ARTERIEL La courbe de pression artérielle associe deux composantes essentielles 1 - La pression artérielle moyenne (PAM) = P. diastolique + 1 / 3 P. différentielle = Produit du débit cardiaque par résistances périphériques  PAM augmente jusqu'à 75 - 80 ans, puis décroît légèrement [Landahl. Hypertension 1986]

30. VIEILLISSEMENT ARTERIEL 2 - La pression pulsée (PP) ou différentielle = Différence entre pic de pression systolique (PAS) et pression de fin de diastole Dépend - de la vitesse d'éjection ventriculaire - de la rigidité aortique - des ondes de réflexion La PP témoin de la rigidité ou compliance des gros troncs  surtout aorte

31. Augmentation index Distal compliance (oscillatory) Older Younger

32. VIEILLISSEMENT ARTERIEL La pression pulsée = facteurs de risques CV indépendants de la PAM car elle traduit - PAS source d'HVG - PAD source d'ischémie myocardique  La PP se mesure par la vitesse de l'onde de pouls