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Les aminosides en 2003. Quels sont les objectifs du bon usage des antibiotiques ?. 6 objectifs principaux: un diagnostic précis et précoce une bonne indication thérapeutique, un traitement adapté, réévalué cliniquement et microbiologiquement, de durée appropriée.
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Quels sont les objectifs du bon usage des antibiotiques ? • 6 objectifs principaux: • un diagnostic précis et précoce • une bonne indication thérapeutique, un traitement adapté, réévalué cliniquement et microbiologiquement, de durée appropriée. • le meilleur rapport bénéfice/risque individuel et collectif par le choix du traitement (effets indésirables les plus faibles à efficacité égale; impact écologique le plus faible). • une décision médicale fondée sur les meilleures preuves scientifiques disponibles. • la prise en compte des préférences du patient • La maîtrise de l’émergence des bactéries multirésistantes
Qu’est-ce que “le mauvais usage” ? • Traitement inutile • Absence de prélèvement avant traitement • Non prise en compte de l'écologie locale • Choix de molécule inapproprié (spectre insuffisant ou trop large) • Traitement mal conduit • doses insuffisantes / trop élevées • intervalles trop courts / trop longs • voie d’administration inadaptée • Risques toxiques non pris en compte • Pas d'adaptation aux résultats bactériologiques • Durée de traitement incorrecte PK/PD
pharmacocinétique absorption distribution élimination pharmacodynamique relation entre concentration et effet anti-bactérien antibiotique bactérie hôte Pharmacologie d’un antibiotique RELATION PK/PD cinétique des concentrations modalités d’administration
P. microbiologiques CMI CMB EPA résistance adaptative P. pharmacodynamiques Cmax/CMI ASC 24h/CMI temps de contact à C > CMI [T (%24h) > CMI] Paramètres microbiologiques et pharmacodynamiques
Paramètres pharmacodynamiques concentrations Cmax/CMI ASC 24h/CMI temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI] C max ASC CMI Cmin temps T > CMI ( %24h)
Deux grandes familles d’antibiotiques • Cmax/CMI • ASC 24h/CMI • Cmax • A. concentration- dépendants • aminosides • fluoroquinolones • métronidazole • A. temps-dépendants • bêtalactamines • glycopeptides • clindamycine • macrolides T (% 24h) > CMI
Aminosides Paramètres pharmacodynamiques concentrations Cmax/CMI accessoirement ASC 24h/CMI En pratique: Cmax (première +++) C max ASC CMI temps 24 h
DOSE UNIQUE JOURNALIERE DES AMINOSIDES • Rendue possible par • les propriétés pharmacodynamiques des AG: • vitesse de bactéricidie fortement concentration - dépendante • EPA majeur, prolongé, concentration - dépendant • résistance adaptative • les données toxicologiques • Bénéfice en terme d’efficacité et de tolérance difficile à démontrer par les essais cliniques
EFFICACITE CLINIQUE ET BACTERIOLOGIQUE DE LA DUJ 300 patients de réanimation; amikacine 15 ou 20 mg/kg/j après dose de charge de 20 ou 25 mg/kg p < 0.005 33/57 57.8% 52/64 81.2% 96/145 66% 129/155 83% p < 0.001 % Marick et al, JAC, 1991,28,753-64
ECHECS CLINIQUES DE LA DUJ 300 patients de réanimation; amikacine 15 ou 20 mg/kg/j après dose de charge de 20 ou 25 mg/kg p < 0.05 11/14 7/17 p < 0.01 8/20 1/21 7/36 3/31 % Marick et al, JAC, 1991,28,753-64
DOSE UNIQUE JOURNALIEREEFFICACITE - TOLERANCE • 9 meta-analyses publiées entre 1995 et 1997 • Galloe AM Eur. J. Clin. Pharmacol. 1995;48,39-43 • Blaser J Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995;14,1029-38 • Hatala R Ann. Intern. Med. 1996;124,717-25 • Barza M BMJ. 1996;312,338-45 • Ferriols-Lisart R Am. J. Health Syst. Pharm. 1996;53,1141-50 • Munckhof WJ J. Antimicrobial Chemother. 1996;37,645-63 • Bailey TC Clinical Infect. Dis.1997;24,786-95 • Ali MZ Clinical Infect. Dis. 1997;24,796-809 • Hatala R Clinical Infect. Dis. 1997;24,810-5. • 4O études et moins de 3500 patients • Nétilmicine, amikacine, gentamicine
DOSE UNIQUE JOURNALIERE9 META-ANALYSES • Mêmes publications sources (1966-1996) • Hétérogénéité des méthodologies utilisées • Mode de recherche • Critères d’inclusion et d’exclusion • Nombre d’infections urinaires tolérées • Présence ou non de patients immunodéprimés • Nombre d’études et de patients finalement retenus • Critères de toxicité retenus • AG majoritairement analysés • Outils statistiques d’évaluation utilisés • Conclusions parfois contradictoires
DUJ: EFFICACITE ET TOLERANCEBlaser et al, EJCMID, 1995, 14, 1029-38METHODOLOGIE • Compilation • Medline et autres sources • mots-clés • once versus multiple daily dosing regimens • netilmicin, amikacin, gentamicin, or tobramycin • clinical trials, prospective, randomized • same total daily dose / kg body weight at the start of therapy • 36 études (1988-1995), 12 études rejetées • 24 études retenues
EFFICACITE CLINIQUE 20 études, 11 N, 6 A, 3 G, 2260 patients n= 929 p < 0.001 n= 1041 n= 1097 n= 1163 Blaser et al, EJCMID, 1995
EFFICACITE BACTERIOLOGIQUE 20 études, 12 N, 4 A, 4 G, 1486 patients n= 557 p < 0.01 n= 636 n= 668 n= 718 Blaser et al, EJCMID, 1995
NEPHROTOXICITE 23 études, 13 N, 6 A, 4 G, 3181 patients définition: > 30-40 micromol/l ou > 25-50% d’élévation n= 86 NS n= 73 n= 1564 n= 1617 Blaser et al, EJCMID, 1995
TOXICITE COCHLEAIRE 17 études, 9 N, 4 A, 4 G, 1310 patients définition: > 15-20 dB; 1 ou 2 fréquences (0.25 à 20 kHz) n= 34 NS n= 28 n= 636 n= 674 Blaser et al, EJCMID, 1995
DUJ: EFFICACITE ET TOLERANCEMunckhof et al, JAC, 1996, 37, 645-63METHODOLOGIE • Medline et autres sources • mots-clés: • once or single-daily, multiple-daily, aminoglycosides (dci) • sélection: • traitement curatif, étude randomisée, dose journalière équivalente en début de traitement, traitement > 72 h • évaluation: efficacité clinique, bactériologique; toxicité rénale, cochléaire, vestibulaire • 28 études (1988 – 1993), 9 études rejetées • 19 études retenues • 2881 patients • 11 N (1087), 7A (1643), 2G (151)
EFFICACITE CLINIQUE* ET BACTERIOLOGIQUE** * 2821 patients; ** 1170 patients 81.5 % NS 85.0 % 81.4 % p = 0.027 84.9 % % Munckhof et al, JAC, 1996
NEPHROTOXICITE 15 études, 2305 patients Dosage conventionnel DUJ 5.9 % NS 4.7 % % 0 2 4 6 Munckhof et al, JAC, 1996
TOXICITE AUDITIVE CC: 1007 pts; CA: 597 pts; VC: 1277 pts 0.2 % p = 0.484, NS 0.2 % 5.5 % p = 0.845, NS 6.2 % 0.0 % p = 0.489, NS 1.4 % Munckhof et al, JAC, 1996
DOSE UNIQUE JOURNALIERE META-ANALYSES: RESULTATS (I) • Réponse clinique • non évaluation : 1 • réponse identique: 1 • tendance non significative en faveur de la DUJ: 1 • différence statistiquement significative en faveur de la DUJ ( 0.001 < p < 0.05 ): 6
DOSE UNIQUE JOURNALIERE META-ANALYSES: RESULTATS (II) • Réponse microbiologique • non évaluation : 3 • réponse identique: 3 • tendance non significative en faveur de la DUJ: 2 • différence statistiquement significative en faveur de la DUJ ( p < 0.01 ): 1
DOSE UNIQUE JOURNALIEREMETA-ANALYSES: RESULTATS (III) • Néphrotoxicité • non évaluation : 0 • réponse identique: 1 • tendance non significative en faveur de la DUJ: 7 • différence statistiquement significative en faveur de la DMJ ( p < 0.05 ): 1
DOSE UNIQUE JOURNALIEREMETA-ANALYSES: RESULTATS (IV) • Toxicité cochléaire (évaluation audiométrique) • non évaluation : 0 • réponse identique: 1 • tendance non significative en faveur de la DUJ: 2 • tendance non significative en faveur de la DMJ: 6
NEPHROTOXICITE 23 études, 13 N, 6 A, 4 G, 3181 patients définition: > 30-40 micromol/l ou > 25-50% d’élévation Dosage n= 86 conventionnel NS n= 73 DUJ Néphrotoxicité Néphrotoxicité n= 1564 n= 1617 Patients Patients 0 500 1000 1500 2000 Blaser et al, EJCMID, 1995
NEPHROTOXICITEComparaison gentamicine vs tous les aminosides 15/153 6/183 p < 0.05 86/1564 NS 73/1617 % Blaser et al, EJCMID, 1995
NEPHROTOXICITEComparaison isépamicine / amikacine (1243 patients) 6 10 4 5 4 12 % IR: AK BD vs IS BD p < 0.06 IR grave: AK BD vs IS BD p < 0.05 IS OD vs IS BD p < 0.03 IS OD vs IS BD p < 0.007 AK BD vs IS OD NS AK BD vs IS OD NS Blum et al, J. Chem., 1995,2S,87-93
NEPHROTOXICITEComparaison isépamicine / amikacine (169 patients USI) 0 2 4 8 0 3 % IR: AK BD vs IS BD p < 0.04 IR grave: AK BD vs IS BD p < 0.05 IS OD vs IS BD p < 0.05 IS OD vs IS BD p < 0.05 AK BD vs IS OD NS AK BD vs IS OD NS Beaucaire et al, J. Chem., 1995,2S,165-73
DOSE UNIQUE JOURNALIEREMETA-ANALYSES: CONCLUSIONS • Réponses clinique et microbiologique: • Résultats très en faveur de la DUJ • Aucune méta-analyse permet de soutenir le concept de la classique DMJ • Tolérance: • Diminution vraisemblable de l’incidence de la néphrotoxicité avec la DUJ • Pas d’influence de la DUJ sur la toxicité cochléaire ? • Absence d’informations: • Mortalité • Toxicité vestibulaire
CONCLUSION David N. Gilbert. Editorial Response. Clinical Infectious Diseases 1997; 24:816-9 • Les aminosides utilisés en DUJ ont été suffisamment étudiés chez l’adulte (hors grossesse et endocardites). • La DUJ apparaît sûre et efficace, et si elle ne diminue pas la toxicité intrinsèque des AG, elle semble réduire le risque d’intolérance.
DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE • Données in vitro • Rapport concentration/CMI > 10 prévient la recroissance de variants résistants de P. aeruginosa (Nilsson et al, JAC, 1987, 20, 255-9) • Rapport pic de concentration/CMI > 8 prévient la recroissance de sous-populations résistantes, dans un modèle pharmacodynamique (Blaser et al, AAC, 1987, 31, 1054-60) • Bactéricidie et EPA concentration - dépendant • Essais cliniques
Relation entre le rapport Pic Max/CMI et le taux de guérison clinique Taux de guérison clinique (%) Rapport Pic Max/CMI D’après Moore et al, JID, 1987, 155, 93-99
Relation entre le rapport Pic Max/CMI et le risque relatif de guérison clinique Risque relatif de guérison clinique Pic Max/CMI D’après Moore et al, JID, 1987, 155, 93-99
DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIEEvolution clinique et 1er pic sérique 91 patients de réanimation; amikacine 15 mg/kg/j n= 7 n= 46 p < 0.05 n= 0 n= 38 (n) Beaucaire et al, Réa Med Urg, 1991,7,352-8
DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE • En pratique • A partir des données in vitro (concentrations critiques inférieures) , et des données cliniques, les concentrations sériques en pic devraient être, pour un objectif de rapport Cmax/Cmi compris entre 6 et 10: • > 24 à 40 mg/l pour tobramycine, gentamicine, et nétilmicine • > 48 à 80 mg/l pour amikacine, et isépamicine • En fait, pour ces aminosides administrés en DUJ, et en présence d’une fonction rénale normale, les concentrations sériques en pic excèdent très rarement respectivement 15 et 40 mg/l.
DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE • L’objectif est d’obtenir sans délai, donc dès la 1ère dose, un pic de concentration sérique élevé, garant de l’efficacité (bactéricidie, EPA prolongé) • Le pic de concentration sérique est • directement proportionnel à la dose administrée • inversement proportionnel au volume de distribution (Vd, 0.25 l/kg) de l’AG
DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIEPatients adultes • Gentamicine IV; dose journalière: 3 mg/kg; 3 inj./j • 110 patients hospitalisés en chirurgie générale, réanimation et USI, urologie, chirurgie cardiovasculaire, obstétrique • Résultats Age (ans): 63 + 21 (18 - 96) Créatinine (mg/l): 1.0 + 0.4 (0.5 - 3.2) Vd (L/kg): 0.35 + 0.14 (0.16 - 1.05) Lackner et al, Pharmacotherapy, 1992, 12, 195-200
DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIEPatients adultes de réanimation • Amikacine IV en DUJ à 15 mg/kg • Objectif de concentration en pic: > 40 mg/l • 91 patients de réanimation (age 60.5 + 16.6 ans; SAPS I: 14.0 + 5.8) • Valeur moyenne du premier pic de concentration sérique (mg/l): 33.5 + 14.8 (8.7 - 110.0) • 41 patients (45.1%) étaient sous dosés Beaucaire et al, Réa. Méd. Urg, 1991, 7, 352-8
DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIEPatients adultes (> 1 an) de réanimation • Dose de charge: 20 mg/kg • Dose journalière: 15 mg/kg • Vd: 0.33 L/kg (0.17 - 0.61) • 1er pic sérique: 33.75 + 4.77 mg/L Marik et al, JAC, 1991, 27, Suppl.C, 81-9
DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIEHémopathies malignes • Réduction du pic de concentration sérique en fonction du Vd: • Vd = 0.4 L/kg 41% • Vd = 0.67 L/kg 63% • Doses initiales recommandées: • gentamicine: 6 à 7.5 mg/kg • amikacine: 22.5 à 30 mg/kg Zeitany et al, AAC, 1990, 34, 702-8
DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIEPatients adultes granulopéniques Amikacine 0.4 0.27 Vd moyen (L/kg) Manny, 1986; Hary, 1988; Kaojarern, 1989; Zeitany, 1990
SITUATIONS CLINIQUES ASSOCIEES A UNE AUGMENTATION DU VOLUME DE DISTRIBUTION • oedèmes localisés (ascites, épanchements pleuraux) • polytraumatisme • choc septique ou hémorragique • ventilation assistée • SDRA • Défaillance multiviscérale • mucoviscidose • hémopathies malignes • insuffisance cardiaque • brûlures étendues • consommation de drogue par voie IV • malnutrition • ...
Objectif de concentrations sériques * DUJ; fonction rénale normale DUJ (mg/kg) Pic** Vallée*** Amikacine 15 - 25 40 - 60 < 2.5 Isepamicine Gentamicine 4.5 - 7 15 - 25 < 0.5 Netilmicine 6 - 8 15 - 25 < 1 * mg/l ** 30 min après la fin d’une perfusion de 30 min *** immédiatement avant l’administration suivante
DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AG • En terme de pharmacodynamie: • bactéricidie concentration-dépendante • résistance adaptative • Un traitement par AG ne devrait nécessiter que 2 ou 3 doses à posologie élevée, en DUJ.
LA RESISTANCE ADAPTATIVE Gilleland (1988-9), Daikos (1990-1), Barclay (1990), Gould (1991) • = effet 1ère dose, 1ère exposition • Élévation régulière de la CMI de la population bactérienne sous l’action de l’administration répétée d’AG • Phénomène réversible de diminution de perméabilité de la bactérie aux AG • Entraîne une diminution de la bactéricidie et de la valeur de l’EPA • AG et BGN • Décrite in vitro (statique et dynamique), in vivo • Phénomène PH et PO2 dépendant (trans-porteurs) • Durée: 8 - 24 h (liée à l’espèce bactérienne: P. aeruginosa > E. coli)
RESISTANCE ADAPTATIVECMI; modèle statique in vitro CMI tobramycine P. aeruginosa D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42
RESISTANCE ADAPTATIVEBactéricidie; modèle statique in vitro tobramycine P. aeruginosa log10 CFU/ml contact = 2h D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42
RESISTANCE ADAPTATIVEEPA; modèle statique in vitro tobramycine P. aeruginosa minutes D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42