1 / 45

Cystás vesebetegségek diagnosztikája a genetika tükrében

Cystás vesebetegségek diagnosztikája a genetika tükrében. Prof. Dr. Reusz György. egyetemi tanár. Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest. Cy stás vesebetegségek diagnosztikája a genetika tükrében. Reusz György Tory Kálmán. Polycystás vesebetegségek. ADPKD. ARPKD. PKHD1

rafe
Download Presentation

Cystás vesebetegségek diagnosztikája a genetika tükrében

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Cystás vesebetegségek diagnosztikája agenetikatükrében Prof. Dr. Reusz György egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest

  2. Cystás vesebetegségek diagnosztikája a genetika tükrében Reusz György Tory Kálmán

  3. Polycystás vesebetegségek ADPKD ARPKD PKHD1 (génhordozás 1:65) 1:15.000 gyermekkorbanCVE gyűjtőcsatorna… PKD1>PKD2 1:500-1.000 (5% sporadikus) A CVE 4. leggyakoribb oka CVE 50 (PKD1)-70 (PKD2) évesen gyűjtőcsatorna, distalis nephron…

  4. ARPKD A veseparenchyma helyét cysták foglalják el ARPKD: Congenitalis májfibrosis A kóros fibrocystin protein (ld. később)a májat és a hasnyálmirígyet is érinti

  5. Nephronophthisis Tubulointerstitialis nephropathia Cysták: a kéreg-velő határon, rendszerint kevés, nem igazi „cystás” vesebetegség! Klinikum • Polyuria, polydypsia • Anaemia • (Normotensio) • Veseelégtelenség 13 éves fiú, nephronophthisis 14 éves lány, nephronophthisis kontroll

  6. Örökletes cystás vesebetegségek • Közös pathomechanizmus?

  7. ADPKD A fehérjék és a cilium történet

  8. Protein-protein kapcsolódás (decorin, biglycan, Toll receptor) Protein-cukor kapcs. (selectin) IgG- szerű (HGF receptor) Ligand kötődés, térbeli struktúra Ligand kötődés Feszültség aktivált Ca/Na csatorna Acrosomális reakció során Ca beáramlást indukál Tyrosin (SH 1-4) PKA-C target G protein akt. Coiled coil régió Tyrosin (SH 1-4) PKA-C target G protein akt. Coiled coil régió PKD1 polycystin1 fibrocystin polyductin PKD2 polycystin2

  9. Polycystin-1 • funkció: • mechanoszenzor/kemoszenzor • 1.5 milliárd éve konzervált funkciók • Caenorhabditis elegans csillós érzékelő neuronok PKD1 és PKD2-t tartalmaznak • acrosomalis reakció - Ca influx • G protein jelátvitel szabályozása • sejtproliferáció szabályozása/gátlása

  10. Polycystin-2 • 50% homológia a polycystin-1-gyel • feszültség aktivált Cacsatorna • COOH terminális régióval kapcsolódik a polycystin1-hez • ER és sejtfelszíni lokalizáció

  11. ARPKD • 6p21.1-p12 régió • 86 exon alternatív átírás/hasítás 8.5-13 kb mRNS • génproduktum: Polyductin/Fibrocystin • sejtfelszíni receptor és/vagy szecernált protein, enzimaktivitással • egér modell: egyes esetekben bal/jobb asszimetria hiánya

  12. A mutációért felelős fehérjék csillókra lokalizálódnak Annu. Rev. Physiol. 2009. 71:83–113

  13. PKD - a csillóbetegség? • Tubulus sejteken 1-2 primér cilia • C. elegans polycystin-1 és -2 a csillós neuroszenzorra lokalizált • egér mutánsokon PKD és bal/jobb asszimetria hiánya: polaris, cystin • egyes ARPKD egérhomológokban is bal/jobb asszimetria hiánya

  14. A csilló-koncepció kibontása: a nephronphthisis történet

  15. Nephronophthisis • Tubulointerstitialis nephropathia • Polyuria, polydypsia • Anaemia • (Normotensio) • Veseelégtelenség • További jellemzők • Változó öröklésmenet, syndromatológia • Joubert, Bardet Biedl • Társuló anomáliák • Máj • Központi idegrendszer • Retina • Szaglás • (Hallás) • Situs inversus • Kartagener syndroma

  16. Nephronophthisis • Sokféleség • … és ciliák

  17. Cystic Diseases of the KidneyMolecular Biology and Genetics Constantinos Deltas, PhD; Gregory Papagregoriou, MRes Arch Pathol Lab Med. 2010;134:569–582)

  18. A csillók felépítése Annu. Rev. Physiol. 2009. 71:83–113

  19. mutáns egészséges

  20. légzőrendszer primér csomó vese tubulus szaglóhám retina ívjárat

  21. Egységesítő hypothesis • Az örökletes cystás betegségek oka: • a ciliákat felépítő fehérjék, illetve az ahhoz kapcsolódó funkciók zavara • Klinikai kép: függ attól, hogy az adott fehérje mely ciliákban fordul elő • szöveti specificitás • nephronophthisis átfedések • situs inversus, Kartagener • evolúciós példák

  22. Ciliabetegség és vese: „iránytévesztés” Egészséges PKD Sutter, JLCM 141:91, 2003 Annu. Rev. Physiol. 2009. 71:83–113

  23. A nephrocystinek - csillófehérjék Nephrocystin 1-10 IFT-80 Nephrocystin 1,3,4,5,6, RPGR, RPGRIP1 Nephrocystin 1,6,8, meckelin

  24. Extrarenális tünetek más gének episztatikus hatása miatt NPHP1 homozigóta deléció 25% 75% + NPHP6, AHI1 heterozigóta mutáció Tory K et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:1566-75.

  25. Ciliabetegség és retina: transzportzavar

  26. Ciliabetegség és központi idegrendszer: „iránytévesztés”, migrációs zavar

  27. Ciliabetegség és központi idegrendszer: „iránytévesztés”, migrációs zavar Hypocampalis neuronok sejttenyészetben Tubulus sejt Madeline A Lancaster: Current Opinion in Genetics & Development 2009, 19:220–229

  28. Terápiás perspektívák

  29. Intervenciós lehetőségek

  30. Humán ARPKD ADPKD Állatmodellek Modell PCK patkány Pkd2WS25/- egér cAMP cAMP

  31. 10 hetes PCK VP receptor génkiütöttpatkány VP+/+ VP+/- VP-/- Hím Nőstény Wang. JASN, 2007

  32. PCK patkányok VP antagonista (tolvaptan) kezelése Kontroll Hím Nőstény Wang JASN 16:846, 2005

  33. CFTR inhibítor terápia cAMP induced cystic Metanephric organ culture Forskolin induced MDCK cysts Control CFTR inh C172 Li: Kid Int 66:1926, 2004 Magenheimer JASN 17:3424, 2006

  34. ADPKD és CYSTÁS FIBROSIS Enyhébb fenotípust eredményez F508/ F508 O’Sullivan. AJKD1998: 32:976 Xu. J Nephrol 2006: 19:529

  35. ADPKD: Klinikai vizsgálatok • TEMPO (V2 RA, Otsuka) • Octreotide (Bergamo, Mayo) • Sirolimus (Cleveland, Zurich) • Everolimus (Germany, Novartis) • HALT-PKD (ACEI vs ACEI+ARB)

  36. Összefoglalás • A cystás vesebetegségek a csillókat alkotó fehérjék működésének zavara következtében alakulnak ki • A struktúra komplexitása és szöveti/szervi eloszlása magyarázza a szerteágazó tüneteket • A struktúra és funkció jobb megismerése megteremtheti a terápiás beavatkozás lehetőségét • A hosszantartó terápia mellékhatásai ne haladják meg az alapbetegség ismert rizikóit

  37. Nephronophthisis diagnosztika • Ismeretlen eredetű gyermekkori/fiatalkori veseelégtelenség („vesehypoplasia”) • Jellegzetes tünetek: • Tubulointerstitialis nephropathia • Polyuria, polydypsia • Anaemia • (Normotensio) • Veseelégtelenség • Társuló szervi tünetek (máj, KIR, szem, situs inversus) • Familiaritás • genetikai diagnózis lehetősége az I. sz Gyermekklinikán

  38. A new spin on handed asymmetryKyle J. Vogan and Clifford J. Tabin NATURE|VOL 397 | 28 JANUARY 1999 |www.nature.com

  39. Polycystás vesebetegség (AD, AR) Juvenilis nephronophthisis-medullaris cystás vese komplexum Multiplex fejlődési rendellenességgel társuló cysták Autosom domináns Sclerosis tuberosa von Hippel–Lindau betegség X kromoszómához kötött, domináns Orofaciodigitalis syndroma, I-es típus Autosom recesszív: Meckel syndroma, Jeune-féle mellkasi asphyxiás dystrophia, Zellweger cerebrohepatorenalis syndroma, Goldston syndroma, stb. (glomerulocystás vesebetegség az esetek zömében) Kromoszóma rendellenességek 21 trisomia, 13 trisomia, 18 trisomia Cystás vesebetegségek:Örökletes

More Related