Andres de la Cerda Enero 2005

1. Wilson Andres de la Cerda Enero 2005

2. Definicion • Es una enfermedad autosomica resesiva del metabolismo del cobre, la que determina una acumulacion toxica del cobre en el higado, cerebro, riñon, ojo y hueso.

3. Epidemiologia • La prevalencia es estimada en 1/30.000 • Hombres y mujeres son afectados por igual • Se inicia entre los 10 a 40 años con un pick en los 20 años • Casos raros en edades tempranas y sobre los 50 años

4. Genetica • Herencia autosomica resesiva, gen identificado el ATP7B ubicado en el cromosoma 13. • Existen mas de 150 mutuaciones. • ATP7B codifica a ATP asa ligadora de cobre de membrana.

5. Fisiopatologia • El cobre es un elemento traza, actua como cofactor de numerosos sistemas enzimaticos. • Los requerimiento son de 1mg/dia, si hay un exceso de 0,25mg/dia debe ser excretado por la bilis . Tiene que estar unido a ceruloplasmina. Libre es toxico llevando a muerte celular. • Presumiblemente el exceso de cobre fomenta la formacion de radicales libres de oxigeno llevando a la muerte celular.

7. Fisiopatologia • Se especula que la ATPasa anormal, no cumple la funcion de incorporar cobre a la ceruloplasmina y excretarlo por la bilis. • Cobre libre se acumula en el higado donde su capacidad de acumularlo se supera, llevando a la acumulacion en otros tejidos. • La excrecion urinaria de Cu aumenta pero es incamas de adecuar la sobrecarga de Cu. • Los niveles de ceruloplasmina estan bajos en el Wilson, debido a mayor destruccion mas que falla en la produccion. • La ceruloplasmina unida a Cu es resistente a proteasas, sin union es vulnerable.

8. Presentacion clinica • Puede tener diversas manifestaciones sin embargo tres subtipos clinicos se reconocen. Hepatico, neurologico y siquiatrico.

9. Presentacion clinica. Hepatico • Puede ir de una hepatitis fulminante, hepatitis cronica, cirrosis o insuficiencia hepatica. • La hepatitis aguda y cronica asemeja a una hepatitis viral excepto que la serologia es negativa (excepto en los expuestos previamente) • Los con falla fulminante son mas frecuentemente mujeres con ictericia, ascitis, encefalopatia, transaminasas y fosfatasas alcalinas elevadas moderadamente, coagulopatia mas una anemia hemolitica coombs (-). La mortalidad es elevada • La forma cirrotica asemeja a una alcoholica pero sin el antecedente de ingesta de OH.

11. Presentacion clinica. Neurologica. • Incluye parkinsonismo, temblor, distonia (cervical focal/cranial o generalizada), disartria y ataxia cerebelosa. • El temblor es el sintoma mas frecuente ocurre en 50% casos. Se ve de reposo, postural o de accion. Proximal o distal y variable en amplitud. • El temblor de extremidades de alta amplitud “wing beating”es caraceristico como el risus sardonicus.

12. Presentacion clinica. Neurologica. • La cerebelosa combinan ataxia de la marcha, temblor de intencion, incordinacion y scanning disartria. El corea es poco comun. • La edad de presentacion es mas tardia que la hepatica. Muchos wilson neurologicos tienen falla hepatica subclinica • Crisis convulsivas son mas frecuentes que la poblacion general con una prevalencia estimada en 6,2%. Es comun en jovenes y post inicio de tto.

13. Presentacion clinica. Psiquiatrica. • Generalmente ocurre despues del inicio de los sintomas hepaticos o neurologicos. • Presentan distrctibilidad, labilidad emocionalcon irritabilidad, depresion, sicosis con catatonia, paranoia, impulsividad, preocupacion sexual, comportamiento autodestructivo. Falla moderada cognitiva ocurre pero demencia es raro

14. Otras manifestaciones • Los signos oftalmologicos incluyen el anillo de Kayser Fleisher causado por la deposicion de cobre en la membrana de Descemet’s en la cornea y cataratas en girasol por la acumulacion el el cristalino. • La patologia de huesos y articulaciones incluye osteoporosis,osteomalacia, raquitismo, articulaciones hipermoviles y osteoartrosis prematura.

16. Otras manifestaciones • Las manifestaciones renales incluyen la aminoaciduria, hipercalciuria, hiperfosfaturia y nefrocalcinosis. • La piel presenta hiperpigmentacion en la zona anterior de las extremidades inferiores. • Se menciona ademas anemia hemolitica coombs (-)

17. Evaluacion diagnostica • La clave esta en sospechar esta enfermedad en todo joven con movimientos anormales. El tratamiento temprano previene la progresion y el daño de la enfermedad.

18. Ceruloplasmina serica • Esta baja en el 75% de los Wilson hepaticos y en un 90% de los neurologicos. • Ceruloplasmina normal no descarta la enfermedad • 10 a 20% de los portadores asintomaticos tiene niveles reducidos indicando un resultado falso positivo

19. Cobre urinario en 24 horas • La excrecion urinaria de cobre en los Wilson sintomaticos siempre excede los 100ug/día • Por algunos es considerado el test mas util dentro de los noinvasivos. • Puede estar elevado en sinfrome nefrotico, falla hepatica de otra causa, etc.

20. Examen con lampara de hendidura • La mejor manera de detectar el anillo de kayser fleisher es con lampara de hendidura examinada por un oftalmologo. • Siempre esta presente en los neurologicos y siquiatricos aunque hay casos descritos de ausencia • No esta presente en los presintomaticos o en los hepaticos

21. Biopsia hepatica • Es considerado el parametro de oro para el diagnostico de Wilson. • Debido a lo invasivo se deja solo cuando no se logra el diagnostico con los no invasivos • Los presintomaticos o sintomaticos generalmente tienen elevados los niveles hepaticos de cobresobre los 200ug/gr tejido seco (normal es 20 a 50ug)

22. Cobre serico • El cobre serico total no es diagnostico ya que puede estar bajo, alto o normal

23. Test de cobre radioactivo • Se administra Cu radioactivo oral, se mide el Cu sanguineo radioactivo a las 24 y 48 hrs. • El patron normal muestra un ascenso inicial en sangre seguido de una reduccion debido al depuramiento por el higado, luego un nuevo ascenso por la union a la ceruloplasmina que vuelve al torrente sanguineo. • En Wilson por la disminucion de ceruloplasmina siempre esta bajo o normal.

24. RNM • Atrofia generalizada que incluye ganglios de la base, sust blanca subcortical, mesencefalo y puente. • Se aprecian regiones hipodensas envueltas por regiones con aumento de señal, presumiblemente debido a edema o desmielinizacion

27. Spectroscopia y PET • El NAA es marcador neuronal mientras que colina es marcador de sintesis de fosfolipidos y acetilcolina. • Niveles de NAA y Cho estan reducidos en gl base en Wilson. El primero por perdida neuronal el segundo se desconoce • PET con fluoro-desoxiglucosa muestra metabolismo anormal en striado y cerebelo en Wilson.

28. Tratamiento

30. Penicilamina • Es el primer medicamento desarrollado efectivo para el tto de Wilson • Actua como quelante de cobre • El Cu unido se excreta por la orina a razon de 10-15mg/24 hrs • Se administra con estomago vacio en dosis de 250mg • La mejoria aparece en algunas semanas a meses. El temblor y el sd cerebeloso mejora mas que la distonia o sintomas SQ

31. Penicilamina • 1/3 de los pacientes empeora su sintomatologia con el inicio de la terapia • Ocurre al movilizar cobre se deposita en el cerebro. • Puede aparecer rash oesinofilia, trombocitopenia y linfoadenopatias en forma aguda • En forma cronica se descibe supresion medular, LES like, sd goodpasture y penfigo

32. Triantene • Quelante de Cu con mecanismo similar a PCM • No es tan poderoso como PCM, pero no tiene hipersensibilidad, no preduce deterioro inicial. • Indicado en casos de intolerancia a PCM

33. Zinc • Actua reduciendo la absorsion gastrointestinal de cobre. Induce formacion de metaliotonina el cual atrapa al CU en las celulas inyestinales eliminandolo posteriormente en las heces con la descamacion de estas. • Hay un delay de 2 semanas en la formacion de metaliotonina • No tiene efecto teratogenico. Se da 50 mg/dia. • Uso preferente como terapia de mantencion oen Wilson presintomaticos.

34. Tetratiomolibdato • No ha sido aprobado por la FDA. • Reduce la absorsion gastrointestinal de Cu formando un complejo con la albumina impidiendo el paso por la mucosa intestinal. Se elimina por las heces • Mas rapido que Zn. • Dosis de 20-60mg por 3 veces.

35. Transplante de higado • Unica terapia efectiva en pacientes que debutan con hepatitis fulminante, ya que la mortalida es alrededor de 100% • No esta indicada para mejora neurologica en ausencia de falla hepatica • Si en pacientes con falla cronica hepatica con hipertension portal.

36. Plasmaferesis • Existe muy poca experiencia al respecto • Existe un solo reporte donde mejoro la anemia hemolitica en un paciente con hepatitis fulminate. Evento que compenso al paciente para el trasplante.

37. Muchas gracias