Trasmissione Sinaptica

1. Trasmissione Sinaptica

2. Schema di un circuito elettrico Corteccia visiva umana

3. Una sinapsi è la giunzione tra due elementi cellulari eccitabili che consente il passaggio di informazione sottoforma di segnali elettrici Tipi di connessioni sinaptiche: • cito-neurale • interneuronica • neuro-muscolare

4. Neuroni della retina Bastoncello Cono Sinapsi cito-neurali Cellula orizzontale Cellula bipolare Sinapsi interneuroniche Cellula gangliare nervo ottico

5. Assone Placca motrice Fibra muscolare Sinapsi neuro-muscolare

6. direzione del flusso di informazione Neurone presinaptico Parti di due neuroni Neurone postsinaptico Terminale eccitatorio Terminale inibitorio Terminale presinaptico assone corpo cellulare dendriti Terminale presinaptico nucleo dendrite postsinaptico

8. Trasmissione sinaptica in azione

9. La sinapsi è un punto di elaborazione dell’informazione neurone presinaptico Neurone postsinaptico - Un cervello umano adulto contiene ~1011 neuroni, ciascuno di questi potrebbe ricevere 103 sinapsi, per un totale di 1014 sinapsi. La maggior parte di queste sinapsi si formano nei primi 2 anni di vita. Quindi, in un feto e in un neonato si formano 1014 sinapsi/108 s = 106 sinapsi/s !!!

10. direzione del flusso d’informazione La chimica è uno dei linguaggi del sistema nervoso, p.es. a livello delle sinapsi citosol Fessura sinaptica citosol recettore Terminale presinaptico Dendrite postsinaptico recettore Molecole di trasmettitore in vescicole sinaptiche recettore

11. vescicole sinaptiche terminale presinaptico dendrite postsinaptico Immagine al microscopio elettronico di una porzione di sinapsi

12. direzione del flusso d’informazione La diffusione attraverso lo spazio sinaptico è rapidissima citosol Fessura sinaptica citosol recettore Terminale presinaptico dendrite postsinaptico 50 nm = 500 Å = 0.05 mm recettore Molecole di trasmettitore recettore Tempo di diffusione: pochi ms

13. N citosol H+ Interno della vescicola Come si riempiono le vescicole sinaptiche Pompa protonica ATP-dipendente Neurotransmettitore e ATP (da 1,000 a 10,000 molecole di ciascuno) H+ H+ Pompa H+-dipendente del neurotransmettitore citosol N ~ isotonico!

14. Gli acidi e le basi deboli corto-circuitano molte vescicole! H+ MDMA-H+ MDMA MDMA-H+ serotonina MDMA (“ecstasy”) dissipa le riserve di H+ nelle vescicole, prevenendo il pompaggio di serotonina nelle vescicole pompa protonica ATP-dipendente trasportatore vescicolare di serotonina proton-accoppiato vescicola depletata di serotonina vescicola di serotonina vescicola di serotonina citosol “falso substrato” per due trasportatori Trasportatore della serotonina attraverso la membrane cellulare Na+-accoppiato spazio sinaptico MDMA

15. Come fa il neurotrasmettitore contenuto nelle vescicole a riversarsi nello spazio sinaptico? Le cellule hanno sviluppato sistemi elaborati per pompare il Ca2+ fuori dalla cellula mantenendone bassa la concentrazione nel citosol Un aumento transitorio e locale del Ca2+ intracellulare può essere usato per promuovere la comunicazione cellulare

16. La fusione delle vescicole sinaptiche è promossa prima da un evento elettrico e poi da uno chimico terminale presinaptico vescicola ancorata neurotrasmettitore Impulso nerv. canale per il Ca2+ voltaggio-dipendente spazio sinaptico

17. La fusione delle vescicole sinaptiche è promossa prima da un evento elettrico e poi da uno chimico terminale presinaptico vescicola ancorata neurotrasmettitore Ca2+ Impulso nerv. canale per il Ca2+ voltaggio-dipendente spazio sinaptico

18. La fusione delle vescicole sinaptiche è promossa prima da un evento elettrico e poi da uno chimico terminale presinaptico vescicola fusa Ca2+ neurotrasmettitore spazio sinaptico

19. zzz… Terminale sinaptico a riposo Vescicola sinaptica Proteina di fusione Proteina di legame dell’actina Actina Trasmettitore Proteina di fusione Corpi densi Canali del calcio Terminale presinaptico Proteina di allineamento Membrana postsinaptica Recettori

20. Terminale sinaptico durante l’eccitamento Trasmettitore Recettori

21. Sindrome di Lambert-Eaton • Debolezza generalizzata • Causata da anticorpi contro canali del Ca2+ pre-sinaptici

22. Il neurotrasmettitore agisce attivando il recettore postsinaptico per un tempo molto breve, dopo di che la sua azione si estingue • Modalità di estinzione del neurotrasmettitore: • diffusione al di fuori della fessura sinaptica • scissione enzimatica • riassorbimento nella terminazione pre-sinaptica

23. Come agisce il neurotrasmettitore a livello della membrana postsinaptica?

24. aperto ACh Recettore chiuso Attivazione diretta di un canale da parte di un neurotrasmettitore

25. Recettori-canale • Nicotinici (acetilcolina) • GABAergici di tipo A (GABA) • Glutamatergici (glutammato) • Glicinergici (glicina)

26. Alcune membrane postsinaptiche contangono recettori accoppiati a G proteine invece di canali chemio-dipendenti vescicole contenenti dopamina vescicole contenenti serotonina citosol fessura sinaptica recettore postsinaptico serotoninergico accoppiato a proteine G recettore postsinaptico dopaminergico accoppiato a proteine G citosol citosol

27. A B aperto chiuso Trasmettiotore Recettore Lato extracellulare Lato citoplasmatico Adenilato ciclasi 2 subunità catalitiche 2 subunità regolatrici Chiusura di un canale per azione di un neurotrasmettitore mediante meccanismo indiretto

28. A B aperto Trasmettitore chiuso Recettore G-proteina Apertura di un canale per azione di un neurotrasmettitore mediante meccanismo indiretto

29. Struttura di una sinapsi elettrica Gap junction connessioni

30. Studi elettrofisiologici delle sinapsi Neurone postsinaptico Neurone presinaptico

31. V Un “potenziale sinaptico” sufficientemente intenso porta ad un potenziale d’azione postsinaptico mV +60 -60 1 ms 5 depolarizzazione del potenziale postsinaptico (eccitatorio) Stimolazione di un neurone presinaptico che produce un potenziale d’azione Misura della risposta postsinaptica

32. V Stimolazione di un neurone presinaptico che produce un potenziale d’azione Misura delle risposte postsinaptiche “potenziali postsinaptici” 5 mV Come è possibile studiare il potenziale post-sinaptico senza l’eventuale contaminazione del potenziale d’azione?

33. Bottoni sinaptici a livello dei dendriti di un neurone

34. 50 - 1000 canali (differiscono in sinapsi diverse). Contenuto di una singola vescicola. Nessun stimolo; eventi spontanei Stimoli ripetuti ad un neurone presinaptico Analisi della Trasmissione Sinaptica Quantale 1.0 0.4 0.3 5 mV Frazione delle Osservazioni Stimolati 0.2 Spontanei 0.1 0 0 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 6 Ampiezza delle Risposte Post-sinaptiche (mV)

35. Statistica binomiale del rilascio delle vescicole N vescicole per terminale (3 in questo esempio) p probabilità di rilascio per vescicola Qual’è la probabilità P di rilasciare n vescicole? (n = 2 per questo potenziale d’azione) N e p a volte cambiano durante la memorizzazione, l’apprendimento, e l’assunzione di droghe

36. Caratteristiche del potenziale post-sinaptico • Ampiezza << del potenziale d’azione (< 10 mV)* • Durata > del potenziale d’azione (>10 ms)* • Può essere depolarizzante o iperpolarizzante (PPSE o PPSI)** • E’ locale (non propagabile) • E’ graduale • E’ sommabile • *Ampiezza e Durata dipendono da: • Quantità di neurotrasmettitore liberato • Estensione della membrana su cui agisce il NT • **Il fatto che si tratti di un PPSE o di un PPSI dipende dal tipo di recettore attivato

37. Il potenziale postsinaptico è locale sinapsi tratto di dendrite V x Registrazioni del PPS in punti del dendrite a distanze crescenti dal punto in cui la sinapsi è stata attivata

38. Il potenziale postsinaptico è graduale

39. Sommazione temporale È il caso di un unico terminale presinaptico che libera neurotrasmettitore ad ondate successive

40. Sommazione spaziale e inibizione È il caso di più terminali presinaptici che liberano neurotrasmettitore contemporaneamente

41. Quesito del giorno Il neurone al centro riceve cinque terminali sinaptici da altrettanti neuroni ciascuno dei quali forma più contatti sinaptici (il terminale f1 forma tre contatti, cinque f2, ecc.). Il terminale f4 libera un neurotrasmettitore che genera potenziali postsinaptici inibitori, mentre i potenziali postsinaptici generati dagli altri terminali sono eccitatori. Se il potenziale di riposo del neurone bersaglio è –70 mV e la soglia di eccitamento è posta a –55 mV, generando ciascuna sinapsi un potenziale postsinaptico di 1 mV in valore assoluto, stabilire se quel neurone può generare un potenziale d’azione quando tutte le sinapsi sono attivate contemporaneamente.

42. L’acetilcolina Agonista: Nicotina Antagonista: d-tubocurarina

43. Normale Myasthenia gravis Myasthenia Gravis • Caratteristica: debolezza e affaticabilità • Causata da un attacco autoimmune mediato da anticorpi ai recettori Ach nel muscolo.

44. Myasthenia gravis Normale assone vescicole sito di rilascio terminale nervoso recettori per l’Ach muscolo acetilcolinesterasi Due-terzi dei recettori a livello della giunzione neuro-muscolare non sono disponibili

45. L’acetilcolina Agonista: Muscarina Antagonista: Atropina

46. Il GABA è un importante neurotrasmettitore inibitorio Agonista: Acido g-amino butirrico Antagonisti: Recettore GABAA bicucullina

47. Il glutammato è il principale trasmettitore eccitatorio nel cervello Recettori: AMPA e NMDA Agonista: acido glutamico

48. Ca2+ -30 mV Il recettore NMDA conduce solo quando 1. Il potenziale di membrana è più positivo di -30 mV 2. È presente il glutammato (le concentrazioni intracell. di glutammato e Mg2+ sono trascurabili) Potenziale d’azione più glutammato canale funzionante esterno interno Il recettore NMDA è coinvolto nella plasticità sinaptica

49. Il Potenziamento a Lungo Termine (PLT) come modalità di memorizzazione • Consiste in una facilitazione della trasmissione dell’eccitamento nelle giunzioni sinaptiche. • Si realizza in due fasi: • Induzione del PLT • Stabilizzazione del PLT

50. Induzione del PLT Quando il recettore AMPA è attivato ma il recettore NMDA bloccato, la sinapsi funziona perfettamente, viene prodotta una normale risposta postsinaptica, ma non può essere potenziata.