MODELLI DI TRASMISSIONE EREDITARIA

1. MODELLI DI TRASMISSIONE EREDITARIA

3. LOCUS: regione cromosomica unica che corrisponde ad un gene o a qualche altra sequenza di DNA • ALLELE: una o più forme alternative di un gene o di una sequenza di DNA

4. Eterozigote: individuo con alleli diversi allo stesso locus (CT) • Omozigote: individuo con alleli identici ad uno stesso locus (CC o TT) • Genotipo: costituzione genetica di un individuo o più specificamente gli alleli presenti ad ogni particolare locus • Mutazione: alterazione della sequenza nucleotidica di una molecola di DNA • Polimorfismo: variazione della sequenza nucleotidica di un gene, senza effetto fenotipico, che esiste nella popolazione con una frequenza di almeno l’1%

5. Albero genealogico

6. Prevalenza alla nascita delle malattie genetiche

7. Classificazione delle malattie genetiche

8. Eredità Mendeliana • I geni sono ereditati in coppia (uno dal padre e l’altro dalla madre) • Ogni gene possiede diversi alleli, alcuni dei quali (dominanti) agiscono su altri (recessivi) • Alla meiosi gli alleli segregano singolarmente ed indipendentemente nei gameti (I legge di Mendel)

9. Classificazione delle malattie ad eredità mendeliana

10. MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI

11. Eredità autosomica dominante Caratteristiche di trasmissione • Singola dose dell’allele mutato (Aa): patologia • Trasmissione verticale dell’allele mutato all’interno dell’albero genealogico • Uguale rapporto maschi/femmine che ereditano l’allele mutato • Il 50% dei figli nati da genitori affetti manifestano la stessa malattia

12. Albero genealogico con esempio di trasmissione verticale di una mutazione autosomica dominante

13. Il 50% dei figli nati da genitori affetti manifestano la stessa malattia

14. Esempio di albero genealogico con le principali caratteristiche di trasmissione autosomica dominante

15. Malattie autosomiche dominanti. Rischio riproduttivo relativo a: A) soggetto eterozigote e partner normaleB) entrambi i soggetti eterozigoti

16. Alcune malattie genetiche autosomiche dominanti più frequenti

17. Altri esempi di malattie autosomiche dominanti

18. Esempio di malattia autosomica dominante: una nonna al centro, con tre figlie ed una nipote affette da piebaldismo

19. Regole generali per malattie autosomiche dominanti • La malattia viene trasmessa di generazione in generazione, in generale solo tramite gli individui affetti • Ciascun figlio di individuo affetto ha 1 probabilità su 2 di essere malato • I figli sani di soggetti sani avranno solo figli sani • La malattia colpisce indifferentemente maschi e femmine In alcuni casi: POSSIBILITA’ DI DIAGNOSI PRENATALE

20. Irregolarità della trasmissione autosomica dominante “Salto di generazione”

21. SÍNDROME Di MARFAN

22. Albero genealogico con segregazione di malattia autosomica dominante: apparente salto di generazione per penetranza incompleta

23. Irregolarità della trasmissione autosomica dominante • Penetranza Frazione di individui con un dato genotipo (Aa) che manifestano il carattere associato con quel genotipo Es: acondroplasia: penetranza del 100% • Espressività variabile Esprime la gravità fenotipica di un certo genotipo nell’ambito di una famiglia Es: distrofia miotonica: alcuni pazienti possono avere solo dei sintomi clinici (cataratta)

24. Comparsa improvvisa di un caso di acondroplasia da genitori sani

25. ACONDROPLASIA

26. Malattia autosomica dominante: nascita di un individuo affetto da genitori sani a causa di una mutazione de novo

27. a A Mutazione de novo Mutazione che avviene durante la meiosi a livello delle cellule gametiche parentali (mosaicismo germinale) Mutazione che avviene nelle prime divisioni dello zigote (post-zigotica)

28. Eredità autosomica dominante Rischi di ricorrenza • Entrambi i genitori sono sani→ non ricorre il rischio di malattia (rari casi di mosaicismo germinale→rischio aumentato) • Individuo affetto (Aa)→ probabilità di trasmettere l’allele malattia a ½ dei figli

29. La Sindrome di Marfan (MFS) è una malattia genetica che colpisce il tessuto connettivo, cioè il tessuto che costituisce l’“impalcatura” del corpo, importante per la struttura e la funzione di quasi tutti i tessuti dell’organismo SINDROME DI MARFAN Frequenza: 1/5.000 nati vivi

30. I pazienti con MFS tendono ad essere alti, hanno spesso dita lunghe e affusolate ed articolazioni lasse, eccessivamente mobili. La gravità delle manifestazioni cliniche della MFS varia da caso a caso: alcuni pazienti presentano sintomi lievi, mentre altri possono avere disturbi più importanti che devono essere presi in considerazione per il monitoraggio e l’eventuale trattamento

31. Disturbi cardiovascolari. disturbi più gravi Il problema maggiore è costituito dalla dilatazione dell’aorta. La dilatazione dell’aorta avviene progressivamente nel tempo e può passare inosservata anche per molti anni, perché può essere asintomatica Quando le pareti dell’aorta si allargano (aneurisma aortico), c’è il rischio di rottura, un evento pericoloso che deve essere prevenuto con frequenti controlli cardiologici (ecocardiogramma) ed opportuni interventi chirurgici preventivi. Manifestazioni della sindrome di Marfan

32. Quando avviene la rottura dell’aorta il paziente avverte improvvisamente un violento dolore al torace, alla schiena o all’addome spesso con perdita di coscienza. Questa situazione richiede un intervento chirurgico immediato. Oggi la diagnosi di MFS fa si che il paziente venga posto in un ambito di monitoraggio clinico all’interno del quale le dimensioni dell’aneurisma vengono controllate e si interviene con interventi di correzione elettiva prima che si giunga al rischio di rottura

33. Le persone affette da MFS hanno un aspetto longilineo, con arti e mani lunghe e sottili. Le articolazioni sono “lasse”, con frequenti lussazioni. Spesso è presente piede piatto. Disturbi dell’apparato scheletrico Si possono avere anche deformità della gabbia toracica come il petto carenato e il petto escavato, e problemi alla spina dorsale come scoliosi e lordosi di gravità variabile.

34. Un altro difetto frequente è la miopia con la LUSSAZIONE DEL CRISTALLINO In alcuni casi si può verificare anche il rischio di distacco della retina

35. E’ causata da alterazioni (mutazioni) del gene della fibrillina-1 (FBN1). La fibrillina-1 è una glicoproteina che costituisce una componente importante delle fibre elastiche presenti nel tessuto connettivo. Le mutazioni che causano la MFS sono numerose: a tutt’oggi sono note circa 500 diverse mutazioni del gene FBN1 e questo rende particolarmente difficile effettuare una diagnosi genetica per identificare la presenza di una mutazione. Mutazioni nel gene della fibrillina-1 sono responsabili anche di altre malattie come la lussazione isolata familiare del cristallino e, in parte, dell’aneurisma aortico-toracico familiare SINDROME DI MARFAN

36. L'acondroplasia è la più comune causa di nanismo nell'uomo con una prevalenza 1/25 000 nati vivi El Nino de Vallecas Museo del Prado, Madrid Velázquez Caratterizzata da un mancato sviluppo armonico della cartilagine di accrescimento delle ossa lunghe degli arti con quindi gravi disturbi della crescita • Diagnosi in epoca • avanzata di gravidanza • Già alla nascita i bambini hanno la testa • grande e gli arti corti e tozzi, rispetto al • resto del corpo. • Altre caratteristiche: • fronte prominente • radice del naso infossata. • mano e dita corte e tozze • ("mano a tridente") • parte bassa della colonna vertebrale è • esageratemente curvata in avanti • (lordosi lombare)

37. Esempio di malattia autosomica dominante: sette fratelli affetti da acondroplasia che si esibivano in un circo

38. Il gene coinvolto si trova sul cromosoma 4 e contiene l'informazione per produrre una proteina chiamata "recettore del fattore di crescita dei fibroblasti di tipo 3", FGFR3. Questo recettore, in condizioni normali, quando interagisce con la sua "molecola segnale" cioè l’FGF, esplica un controllo di tipo negativo sulle cellule della cartilagine di accrescimento Mutazioni nel gene dell'FGFR3 lo rendono costitutivamente attivato (sono infatti mutazioni definite come “guadagno di funzione”) l’FGFR3 mutato è in grado di segnalare continuamente alla cellula un segnale negativo, col risultato di inibire l’allungamento dell’osso Acondroplasia: mutazione G1138A nel gene FGFR3 in ~98% dei casi

39. L‘acondroplasia si trasmette con modalità autosomica dominante, questo significa che è sufficiente una copia del gene FGFR3 mutato per dar luogo alla malattia. Non esistono portatori sani per l’acondroplasia. Una coppia in cui entrambi i genitori sono affetti da ACP ha 1 probabilità su 4 di concepire un figlio\a affetto da una grave forma di acondroplasia letale alla nascita (chiamata acondroplasia omozigote), 1 probabilità su 4 di avere figli normali e 1 su 2 di avere un figlio affetto come loro.

40. Non esiste ad oggi nessuna terapia in grado di guarire dall'ACP Attualmente una delle possibilità per migliorare la qualità della vita dei pazienti è l'intervento ortopedico, per correggere la curvatura della schiena e per aumentare l'altezza L'operazione mira ad allungare chirurgicamente le ossa del femore e della tibia, consentendo di "guadagnare" circa 20 centimetri in altezza. Questa operazione comporta un lungo periodo di immobilità ed un grosso carico fisico e psichico per il paziente e perciò la sua opportunità va valutata attentamente insieme al medico

41. MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE

42. EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA Caratteristiche • Sono necessarie due copie dell’allele mutato (aa) per causare la malattia • In un incrocio tra due portatori vi è il 25% di rischio di avere figli affetti • Maschi e femmine sono ugualmente affetti A a a A Aa a a a A A A

44. Rappresentazione della I legge di Mendel: nel quadro di Punnet sono riportati i possibili genotipi dei figli di genitori eterozigoti (Aa) per un carattere Fenotipi: 3 con carattere A 1 senza carattere A

45. CONSANGUINEITA’cugini di primo grado Aumento del rischio di specie dal 3 al 6% Quindi due cugini primi rischiano il 6% di avere un figlio OMOZIGOTE AFFETTO da qualsiasi tipo di patologia autosomica recessiva

46. CARATTERI AUTOSOMICI RECESSIVI Si manifestano in omozigosi Rischio di ricorrenza 25% da genitori entrambi eterozigoti Più frequenti tra la prole di genitori consanguinei

47. Malattia autosomica recessiva: esempio di albero genealogico con trasmissione orizzontale della malattia

48. Esempio di segregazione di un allele causa di una malattia autosomica recessiva in consanguinei

49. Alcune malattie genetiche autosomiche recessive più frequenti

50. Altri esempi di malattie autosomiche recessive