HORMONAL KONTRASEPSİYON ve KANSER

1. HORMONAL KONTRASEPSİYON veKANSER

2. GİRİŞ • Artan yaşla birlikte birçok kanser insidansındaki artış, uzun dönem KOK kullanımı ile kanser arasında ilişkiyi gündeme getirmiştir

3. OK Kullanımının Kanser Üzerine Etkileri • AMAÇ: Mevcut bilgiyi özetlemek ve klinik pratik için güncelleme sağlamak

4. OK Kullanımının Kanser Üzerine Etkileri • OK kullanımında birçok faktör kanser insidansını etkilemektedir • Gebelik sayısı • Emzirme • İlk gebelik yaşı • Cinsel partner sayısı • Barier kontraseptif kullanımı • Farklı içerikteki OK formüller • OK kullanımı ve malignansi riskini değerlendirmek üzere prospektif kontrollü bir çalışma yürütmek oldukça zordur: • Yetersiz takip süresi • Kişi sayısı

5. OK Kullanımının Kanser Üzerine Etkileri • OK insan için karsinojeniktir International Agency for Research on Cancer (IARC/WHO) 1998 • OK hepatoselüler kanser riskini artırır IARC/WHO 1999 • OKmeme ve serviks kanseri riskini artırır IARC/WHO 2007 • OK kolorektal kanser riskini ‘muhtemelen’ azaltır • OK’ in diğer kanserlerle ilişkisi ile ilgili kanıtlar yetersizdir

7. HormonalKontrasepsiyon ve Kanser • Meme Kanseri • Over Kanseri • Serviks Kanseri • Endometrium Kanseri • Diğer Kanserler

8. OK ve MEME KANSERİ • Tüm dünyada kadınlarda en sık görülen kanser • Multifaktöriyel • Çeşitli biyolojik profile sahiptir • Majör risk faktörleri(RR > 4X): • Aile hikayesi • Artmış meme dansitesi • Atipik hiperplazi tanısı • Torasik radyoterapi • Diğer risk faktörleri (RR < 2X): • Endojen ve ekzojen hormonlar Cummings et al., 2009

9. OK ve Meme Kanseri • Deneysel datalar östrojenlerin meme kanserinin ortaya çıkmasında ve büyümesinde rol aldığını destekler • Estrojenler kültüre edilmiş meme kanser hücrelerinde indirekt ve direkt proliferatif etki gösterir ve rodentlerde meme kanseri gelişimine neden olurlar • Progestinlerin rolü ise daha tartışmalıdır • Progestinlerin hücrenin fenotipine, mikroçevreye ve türe bağlı olarak proliferatif ya da anti-proliferatif etki gösterebilecekleri bildirilmiştir • Güncel in vitro elde edilen bilgiler progestinlerin myoepitelyal/basal meme hücreleri/progenitor hücreler üzreinde proliferatif etki ortaya çıkardıklarını düşündürmektedir • İlk term gebelik meme dokusunun farklılaşmasını teşvik eder bu da özellikle eğer erken yaşlarda olursa potansiyel karsinojenik maddelere karşı koruyucu olabilir OK ler kullanıldıkları yaşa ve meme dokusunun durumuna bağlı olarak farklı etkiler ortaya çıkarabilirler Graham et al, 2009 Pasqalini, 2007 Medina et al., 2007

10. OK ve Meme Kanseri • İki meta-analiz ve birçok gözlemsel çalışma çoğunlukla OK kullanımı ile meme kanseri arasında güçlü bir bağlantı göstermekte başarısız olmuştur • The Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer metaanalizinde 25 ülkeden 54 çalışma • Uzun süreli OK kullanımından ziyade; mevcut kullanımda veya son zamanlarda OK kullananlarda invaziv meme kanseri riskinde, bıraktıktan sonra 10 yıl içinde kaybolan küçük bir artış bildirilmiştir (RR=1.24) • 10.000 kadında OK bırakılmasından sonraki 10 yıl içinde ortaya çıkan meme kanseri olgularının sayısı: • 16-19 yaş aralığı......0.5 ( %95 CI: 0.3-0.7) • 20-24 yaş aralığı .....1.5 (%95 CI: 0.7-2.3) • 25-29 yaş aralığı .....4.7 (%95 CI: 2.7-6.7) • OK kullanıcılarında teşhis edilen meme kanserleri daha iyi diferansiye ve daha iyi prognoza sahip CGHFBC, 1996

11. OK ve Meme Kanseri • Nurses’ Health Study • 1.6 milyon kadının yıllık takibinde 3383 meme kanseri olgusu • Tüm çalışma grubunda, 10 yıldan uzun süredir OK kullanmış kadınlarda, 45 yaşının altındaki ya da 5 yıldan fazla KOK kullanmış olan kadınlarda risk artışı gözlenmedi Hankinson et al., 1997 • Royal College of General Practitioners’ (RCGP) Study • 1968-1969 arasında takip edilen 46.000 kadın • Daimi kullanıcılarda meme kanser riskinde artma bulunmadı Hannaford et al., 2007 • The Oxford Family Planning Association (FPA) Study • 1968-1974 yılları arasında 25-39 yaş arasındaki 17.032 kadın • RR ‘te artış gözlenmedi Vessey ve Painter, 2006

12. İlk fulterm gebeliği öncesi OK kullanan multipar kadınlarda [OR=1.44 (%95 CI: 1.28-1.62)] ilk fulterm gebelik sonrası OK kulananlara[ OR=1.15; %95 CI: 1.06-1.26).] oranla OR daha yüksekti.ilk fulterm gebelik öncesi 4 yıldan fazla OK kullananlarda OR =1.52 (%95 CI: 1.26-1.82) idi. Nullipar kadınlarda kullanım süresine bakmaksızın riskte artış yoktu OK ve Meme Kanseri • The Women’s Contraceptive and Reproductive Experiences (Women’s CARE) Study • RR’te herhangi bir artış gözlenmedi Marchbanks et al., 2002 • The Women’s Lifestyle and Health Study • 1991-1999 arasında 103,027 kadın Norveç ve İsveçte takip edildi • Mevcut kullanımda, son zamanlarda ve geçmiş kullanıcılarda küçük bir artış mevcut • İlk term gebelik öncesi ve 20 yaş altında RR’te artışlar OK kullanımından etkilenmedi Kumle et al., 2002 • Mayo Clinic Study • 34 çalışmadan premenopozal meme kanseri riskini • İlk fulterm gebeliği öncesi OK kullanan multipar kadınlarda OR=1.44 • İlk fulterm gebelik sonrası OK kullanan multipar kadınlarda OR=1.15 • İlk fulterm gebelik öncesi 4 yıldan fazla OK kullananlarda OR =1.52 • Nullipar kadınlarda kullanım süresine bakmaksızın riskte artış yoktu Kahlenborn et al., 2006

14. OK ve Meme Kanseri • Çoğu çalışmalarda OK kullanıcılarında teşhis edilen mortalite oranları kullanmayanlara eşit ya da daha düşük dos Santos Silva and Swerdlow, 1995 Trivers et al., 2007 Wingo et al., 2007 Barnett et al., 2008 • OK lerin meme kanser riski üzerindeki etkisini görmek için uzun dönem takip gerektirdiğinden çoğu bilgi ağırlıklı olarak 50 >μg EE den daha yüksek içeren formülasyonlarla ilgilidir • Yeni formülasyon kullanıcılarında meme kanseri için riskler farklı görünmemektedir fakat güçlü kanıtlar eksiktir • Bir Norveç kohort çalışmasında meme kanser riski ve estrojen içeriği arasında pozitif kolerasyon bildirilmiş ancak bu bulguyu içeren tek çalışma olarak kalmıştır Dumeaux et al., 2003

15. Aile Hikayesi • Birinci veya ikinci derece akrabalarında meme kanseri öyküsü bulunan kadınlara OK tavsiye edilmeli mi edilmemeli mi? • Literatürde bu konudaki bilgiler halen çelişkili • Muhtemelen istatistik güç eksiği, farklı populasyonlar ve farklı aile öyküsü tanımlamalarından dolayı Gaffield et al., 2009 • The Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC, 2001) meme kanser riskleri analizinde • “Birinci derece akrabalarında meme kanseri” hakkındaki 52 yayınlanmış ve 2 yayınlanmamış çalışmadan 58.209 meme kanserli kadın ve 101.986 kişilik kansersiz kadını içeren bilgiler toplandı • Bir ya da daha fazla birinci derece akrabasında meme kanseri öyküsü olan 7.496 (%12.9) meme kanserli ve 7.438 (%7.3) kontrol birlikte bildirildi • Aile hikayesi ile meme kanseri için RR yükseldi fakat OK kullanımı riski değiştirmedi • Meme kanserli akrabası olan 50 yaş altındaki kadınlarda bile meme kanseri riski önceki 10 yılda OK kullanıcılarıyla (RR=3.85; %95 CI: 2.41-6.13) ve hiç OK kullanmayanlarla( RR=2.91 %95 CI: 2.15-3.93) aynıydı

16. BRCA Mutasyonu Taşıyıcıları • BRCA 1/2 mutasyonu taşıyan OK kulanıcılarında RR’te son çalışmalarda bilgiler çelişkili • Çalışmaların önemli bir kısmında OK kullanıcılarında RR’te hafif-orta artış vardır • Gücü az çalışmalar • Geniş bir çalışmada yalnızca BRCA 1’li kadınlarda genç yaşta meme ca için RR artışı mevcut • Devamlı OK kullanıcılarında OR: • 40 yaşından önce meme ca teşhisi konan BRCA 1 taşıyıcıları için 1.38 • 40 yaşından sonra teşhis konan BRCA 1 taşıyıcıları için 0.96 Narod et al., 2002 • Başka bir geniş çalışmada • İlk fulterm gebelik öncesi en az 4 yıl OK kullanmışsa artmış risk var • Ailede riski olmayan kadınlardan RR dramatik şekilde farklı değil Brother et al., 2007 • Meme kanseri RR’i seçilmiş hastalarda hafifçe artmıştır fakat belirsizlik vardır • BRCA mutasyonu olan kadınlarda önemli ölçüde artmış olan over kanseri riski üzerinde OK’in anlamlı koruyucu etkisi fayda / risk dengesini pozitif yöne kaydırmaktadır

18. OK ≈ MEME KANSERİSONUÇ- 1 • Çoğu çalışmada OK kullanıcılarında meme kanser riskinde artış bildirilmemektedir • RR artışı gösterildiğinde, bu etki OK kullanımının kesildiği andan itibaren progresif olarak ortadan kalkmaktadır • Genç yaşta ilk term gebelikten önce uzun süreli OK kullanımı; hormonların daha az diferansiye doku üzerindeki etkisinden ötürü, en önemli risk faktörü gibi görünmektedir • OK kullanımına bağlı denilebilecek vaka sayısı (Oxford meta analizinin relatif riski hesaplamada Fransa için uygulanırsa) • Toplam meme kanserlerinin % 1’inden daha azı • Premenopozal meme kanserlerinin % 7’si CGHFBC, 1996

19. OK ≈ MEME KANSERİSONUÇ- 2 • RR’teki artış çok düşüktür ve bu ilk jenerasyon OK formülasyonlarını ilgi;endiriyor olabilir • Tutarsız veya zayıf bağlantılar çalışma dizaynındaki farklılığa veya hastalığın heterojenitesine yorulabilir • Bu çalışmaların hiçbiri meme kanser riskinde OK kompozisyonunun rolünü göstermemektedir • Şu an, teyid etmemekle beraber, muhtemelen BRCA 1/2 mutasyonları olan OK kullanıcılarında meme kanseri riskinde küçük artış mevcuttur • Over kanserine karşı OK’in koruyucu etkisi düşünülürse bu etkiyi güçlü bir şekilde dengeler

20. OK ve OVER KANSERİ • OK’lerin over kanserine karşı “koruyucu etkisi“ 1970 lerden beri tartışılmaktadır Casagrande et al., 1979 • Over kanserinin risk grubu ve koruyucu faktörlerini değerlendiren bir çok epidemiyolojik retrospektif ve prospektif çalışma mevcuttur • OK kullanıcılarında over kanserinde belirgin risk düşüşü gösterilmiştir Winer et al.,2009

21. Önceki meta analizlerin sonuçlarını da doğrulayan, 45 ayrı çalışmanın datalarına dayandırılarak hazırlanan 23257 vaka ve 87303 kontrolün değerlendirildiği en geniş çaplı meta analiz • OK kullanıcılarında over kanseri RR’inin KOK kullanımının her 5 yılında %20 azaldığı saptanmıştır Beral et al., 2008

22. Oxford FPA prospective kohort çalışmasında • 1968 ve 1974 yıllarından 2004 e kadar 17.000 kadın • RR de belirgin azalma (RR=0.5) • 813 over kanserli ve 992 sağlıklı kadın değerlendirildiği bir çalışmada • En az 1 yıllık OK kullanımından sonra over kanseri riskinde anlamlı şekilde azalma (OR=0.47) • Her yıl OR’da %5 azalma Lurie et al., 2008 • RCGP OK Çalışmasında: • Over kanser riskinde azalma oranı OK kullanım süresiyle ilişkili • >97 ay OK kullanlar için RR 0.38 • Tüm kullanıcılar için 0.54 Hannaford et al., 2007

23. OK’in OVER KANSERINE KARŞI KORUYUCU ETKİ MEKANİZMALARI • Devamlı ovulasyon hipotezi • Ovulasyonda yüzey epitelinin tekrarlayan travması sonucu DNA hasarı ve bu hasarın yenilenme ve tamirindeki aksaklıklar sonucu Fathalla, 1971 • Gonadotropin hipotezi • Over yüzey epitelinin yüksek Gn seviyelerine maruz kalması sonucu malign transformasyonu CramerandWelch ,1983 • OK’inGninhibisyonu yaparak koruyucu etki yapması ve over kanseri insidansının menopozda hızla artması • Postmenapoz dönemde ise Gn seviyelerinin düşüşüne neden olan HRT over kanseri riskini artırıyor Spona et al., 1996 / Anderson et al.; 2003 / Beral et al.; 2007

24. OK’in OVER KANSERINE KARŞI KORUYUCU ETKİ MEKANİZMALARI • Hormonal hipotez • Progesteronun; p53 gen ekspresyonunu artırırken, koyun over epitel hücre kültürlerinde proliferasyonu inhibe ettiği Murdoch ve Van kirk ,2002 • Normal ve malign insan over epitel hücrelerinde apoptozisi indüklediği belirtilmiştir Bu et al., 1997 / Syed and Ho, 2003 • Levonorgestrel maymun over yüzey epitelinde apoptozisi indükler Rodriguez et al., 1998 • Gebelikteki yüksek progesteron değerleri ya da OK’teki progesteronun over kanserine karşı koruyucu etkisini destekler

25. KULLANIM SÜRESİ - KORUYUCULUK İLİŞKİSİ • OK’in koruyucu etkisi, kesildikten 10 yıl sonra azalır • Ancak 20 yıl hatta 30 yıl sonrasında bile koruyucu etki belirtilmiştir • 5-9 yıl OK kulllananlarda RR......... %48 • 10-19 yıl OK kulllananlarda RR......%38 • 20-29 yıl OK kulllananlarda RR......%31 azalmaktadır Moorman et al., 2008 / Beral et al. , 2008 / Lurie et al., 2008 • Koruma süresini belirlemenin en önemli yolu, OK kullanım suresini belirlemektir • İlk ve son kullanım yaşı daha az önem teşkil eder Tworoger et al., 2007 / Beral et al., 2008 / Lurie et al., 2008 / Moorman et al., 2008

26. OK – OVER KANSERİ HİSTOLOJİSİ • Müsinöz invazif kanserde OK’in koruyuculuğu diğer histolojik tiplere göre daha az Risch et al., 1996 / Tung et al., 2003 / Soegaard et al., 2007 • Endometrioid ve seröz kanserlerde her 5 yıllık OK kullanımında %20 den fazla risk azalması varken musinöz kanserlerde bu oran %12 • OK nın daha erken yaşta görülen borderline tümör riski üzerindeki koruyucu etkisiyle ilgili datalar daha karmaşık • RR de belirgin azalma izlenmeyen ve pozitif bulgular gösteren çalışmalar bulunmakla birlikte belirgin sonuçlar için vaka sayısı yetersizdir Riman et al., 2001/ Kumle et al., 2004/ Huusom et al., 2006

27. OK İÇERİKLERİ • OK ve over kanseri ilişkisi üzerine 50-70 yaş kadınlar arasında yapılan metaanalizde • Over kanserli hastaların %20’sinin son 10 yıldır yüksek hormonal dozları içeren eski tip KOK kullandığı belirlenmiştirBeral et al., 2008 • >50 μgr EE ya da mestranol ile daha düşük dozların karşılaştırıldığı çalışmalar mevcuttur ve koruyucu etkinin <35 μg dozlarda bile geçerli olduğu gösterilmiştir Rosenblatt et al., 1992 / Rosenberg et al.,1994 Ness et al.,2000 / Sanderson et al., 2000 / Lurie et al., 2007

28. BRCA MUTASYON TAŞIYICILARI ve OK • Bu gruptaki kadınlar OK nın koruyucu etkisi için çok önemli bir hedef • 1998 den beri bu konuda 6 çalışma Narod et al., 2002 / Mcguire et al., 2004 Whittemore et al., 2004 / McLaughlin et al., 2007 / Antoniou et al., 2009 • Bu çalışmalardan sadece birinde koruyucu etkiyi gösterilmedi Modan et al., 2001 • Normal populasyon kontrol (2043 BRCA1 ve 380 BRCA2) ve mutasyon taşıyıcıları (670 BRCA1,128 BRCA 2) için yapılan en büyük çalışmada mutasyon taşıyıcıları için koruyucu etki gösterildi (OR=0.53) McLaughlin et al., 2007 • Aile hikayesi bulunan ve gebelik planlayan ya da profilaktik salpingo-ooferektomiyi kabul etmeyen kadınlarda OK’in koruyucu etkisi teyid edildi

29. OK ve OVER KANSERİ - SONUÇ • OK kullanımı over kanseri üzerinde koruyucu etkiye sahiptir ve bu koruyuculuk kullanım süresine bağlıdır • Mekanizma net olmamakla birlikte ovulasyon inhibisyonu, gonadotropin supresyonu ve progestinin direkt etkisinin önemli rol oynadığı düşünülmektedir • RR deki azalma birkaç 10 yıl boyunca devam eder ancak postmenopozal kadınlarda etki azalır • Koruyucu etki müsinöz tümörler hariç tüm histolojik tiplere yöneliktir • Koruyucu etki <35 mcg dozlarda bile geçerlidir • Son çalışmalar BRCA 1 ve BRCA 2 mutasyon taşıyıcılarında da koruyuculuğun olduğunu ortaya çıkarmıştır

30. Yeni tanıların %80-85’ını östrojen ilişkili tip 1 (endometrioid) Geri kalanı östrojen ilişkili olmayan tip 2 (non-endometrioid) (papillerseröz ,clearcell vb) ACS 2006 OK ve ENDOMETRİUM KANSERİ

31. Histoloji bazında biyolojik temel, endometrial hücre bölünmesini ; Östrojenlerin uyarması Progestinlerin bloke etmesidir Glandülerepitelyalsekresyon aktivitesini arttırarak Stromalfibroblastlarındesidual transformasyonunu uyararak Differansiye olmuş hücrelin daha fazla prolifere olmasını engelleyip kanamayla birlikte dökülmesini sağlarlar (implantasyon gerçekleşmemişse) OK ve ENDOMETRİUM KANSERİ

32. OK kullanılırken görülen histolojik değişiklikler ; Değişik proliferatif, sekretuar ve atrofikpaternleri Gland-stroma oranında Stromal faktörlerde (örn. çokmpotent büyüme faktörleri) Dokunun mimarisinde (kribriform ve/veya papiller yapılar) Glandülerselülaritede Sitoplazmada Mitotik aktivitede Tümör anjiogenezindeki değişiklikleri ve Sitolojikatipide artma-azalmaları içerir Tüm bu etkiler OK kullanımının endometrium kanseri riskini neden ve nasıl azalttığını açıklayabilir Porman et al 2003 / Amant et al 2005 / Wheeler et al 2007 OK ve ENDOMETRİUM KANSERİ Progestin etkileri

33. 13 vaka-kontrol çalışmasını içeren bir metaanalizde OK’in endometrium kanseri için koruyucu etkisi açıkça gösterilmiştir Grimes ve Economy, 1995 İçeriğindeki en önemli kohort çalışmasında OK kullanmayanlara kıyasla sürekli kullananların riskinde %80 azalma Beral et al., 1988 Oxford FPA kohort çalışmasının 2006 güncellemesi; 17032 kadın,77 vaka Sürekli OKS kullananlarda %50’nin üstünde risk azalması Kesildikten sonra 20 yıldan daha uzun süren koruyucu etki Vessey and Painter,2006 OK KULLANANLARDA RİSK

36. 15’den fazla vaka-kontrol çalışması ve en az 4 tane geniş kohort çalışmasında: OK kullanımında endometrium kanserinde %50’ye yakın azalma Uzun süreli kullanımın koruyucu etkiyi arttırır Kullanımın bırakılmasından sonra 20 yıla kadar koruyucu etki devam eder OKS’nin yararlı etkileri formülünden bağımsızdır ve endometrium kanserinin bilinen risk faktörlerine bağımlı değil Yüksek riskli hastalarda yüksek progesteron dozu daha yararlı OK kullanımı da etkili olarak endometrial hiperplaziyi azaltır fakat endometrium kanseri sırasında veya sonrasında sadece çok istisnai hastalarda kullanılmalıdır OK ve ENDOMETRİUM KANSERİ - SONUÇ

37. IARC, 1985-1993 yılları arasında 10 ülkede yapılan geniş vaka-kontrol çalışmasından (2000 vaka, 2000 kontrol) iki rapor yayınladı Paritenin etkisi; >5 çocuk doğuran kadınlarda hiç doğurmamış kadınlara kıyasla 3 kat artmış risk Munoz et al, 2002 OKS’nin etkisi; HPV enfeksiyonu geçiren ve >5 yıl OKS kullanan kadınlarda hiç kullanmayanlara göre 3 kat artmış risk izlendi Moreno et al, 2002 OK ve SERVİKS KANSERİ

38. Sistematik bir derlemede uzun süreli OK kullanımı ile serviks kanseri arasındaki ilişki ortaya konulmuştur Smith et al, 2003 2005’te International Agency for Research on Cancer (IARC/WHO) OK’i insan serviksi için ‘karsinojenik’ olarak sınıflandırmıştır Klinik, in vitro ve hayvan çalışmalarında östrojen ve progesteronun bazı HPV genlerinin ekspresyonunu arttırması ile insan serviksindeki hücre proliferasyonu arasındaki ilişki gösterilmiştir Cogliano et al 2005 OK ve SERVİKS KANSERİ

39. OK kullanan kadınların HPV maruziyeti diğer bariyer kontraseptif yöntemlerini kullananlara veya hiç cinsel ilişkiye girmemiş kadınlara göre daha yüksek 2006’da Oxford FPA çalışmasında; OK’in serviks kanseri üzerindeki kötü etkilerinin ilaç kesildikten yıllar sonra bile kalıcı olabileceği öne sürülmüştür Vessey and Painter 2006 OKS kullananlarda invazif servikal kanser gelişme riskinin kullanım süresinin artmasına bağlı olarak arttığı gösterilmiştir Kullanım kesildikten sonra riskin azaldığı ve 10 yıl sonra hiç kullanmamış olanların değerine düşmektedir The International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer OK ve SERVİKS KANSERİ

40. Serviks kanserine HPV enfeksiyonu neden olur Uzun süreli (>5 yıl) OK kullanımı ile serviks kanseri arasında, nedensel veya başlatıcı olup olmadığı bilinmemekle beraber, çalışmalarda bir ilişki gösterilmiştir Bu ilişki OK kullanımının bırakılması ile kesilir ve son kullanımdan 10 yıl sonra çok zayıftır Sonuç olarak uzun dönem OK kullanıcıları servikal kanser taraması için hedef olmalıdırlar Geliştirilmiş tarama programları ve adölesanların HPV enfeksiyonuna karşı aşılanmaları serviks kanser kontrolündeyeni bir durumdur ve hastalık korkusu OK kullanmamak için bir neden olmamalıdır OK ve SERVİKS KANSERİ - SONUÇ

41. HEPATOSELLÜLER KARSİNOM • Genç kadınlarda oldukça nadir görülen bir kanser • OK ile KC kanseri arasındaki ilişki en az 12 vaka-kontrollü çalışmanın incelendiği bir meta analizde: • 739 hasta ve 5223 kişilik kontrol grubu • Tüm RR 1.57 olarak saptandı • 6 çalışmada kullanım süresi ile risk arasında ilişki mevcut Maheshwari et al.2007 • Ayrıca son dönem düşük doz OK kullanımının da daha az ilişkili olduğunu söylemek mümkündür Cibula D et al, 2010

42. KOLOREKTAL KANSER • Epidemiyolojik meta-analizde; • 8 vaka-kontrollü çalışmadan saptanan......RR 0.81 • 4 kohort çalışmadan saptanan..................RR 0.84 • Tüm çalışmalardan saptanan.................RR 0.82 • OK kullanım süresi ile riskte değişim saptanmadı • Kolon ve rektal kanserler için sonuçlar benzerdir Fernanadez et al, 2001

43. KOLOREKTAL KANSER • RCGP Oral Kontrasepsiyon çalışmasında ; • 146 kanser vakası • RR tüm OK kullanıcıları için 0.84 idi. • Eski kullanıcılarda RR 0.86 iken yeni kullanıcılarda 0.38 Hannaford and Elliott, 2005 • 38 yıllık takipleri içeren bir çalışmada 323 kolorektal kanser vakasında RR tüm OK kullanıcıları için 0.72 Hannaford et al,2007

44. KOLOREKTAL KANSER • Vaka kontrollü bir ABD çalışmasında; • 1772 kolon kanserli, 366 rektal kanserli hasta ile 4297 kişi kontrol grubu • Tüm OK kullanıcıları için RR 0.89 • Kolon kanseri (RR:88) ile rektal kanser (RR:87) arasında fark yok • Kolon kanseri için değil ancak rektal kanser ile yeni OK kullanımları arasında güçlü ters ilişkiyi gösteren sonuçlar mevcut Nichols et al. 2005

45. KOLOREKTAL KANSER • 11 yıllık takiplerin yapıldığı bir çalışmada (Women’s Health study); • 267 kolorektal kanserli hasta • Tüm OK kullanımları için RR 0.67 • Kullanım süresi ile risk arasında ancak küçük bir ilişki gösterilebilmiştir Lin et al, 2007

46. Kolorektal Kanserler • Meme kanseri görüntüleme (screening) programı dahilinde yapılan bir Kanada kohort çalışmasında; • Ortalama 16.4 yıl takipler sonucunda 1142 insidental kolorektal kanseri • Tüm OK kullanıcıları için RR 0.83 • OK kullanım süresi ile risk arasında anlamlı ilişki saptanamadı Kabat et al,2008

47. Kolorektal Kanserler • Yalnızca çok az sayıda yayın yakın zamanda kullanımın etkisi ile ilgili bilgi içermektedir • Bu yayınlar, yakın zamanda OK kullanan kadınlarda olası koruyucu etkinin daha güçlü olduğunu bildirmektedir Fernandez et al.1998 Beral et al.1999 Levi et al. 2003 Nichols et al 2005 Hannaford et al. 2007 • Oral kontraseptiflerin olası etkileri ile kullanılan OK tipi arasındaki ilişki için yeterli bilgi mevcut değildir

50. OK ve AKCİĞER KANSERİ • Almanya’da yapılan 811 akciğer kanserli kadın ile 922 kadından oluşan kontrol grubunun dahil edildiği çalışmada tüm OK kullanıcıları için azalmış akciğer kanseri riski saptanmıştır (RR=0.69) • Çalışmada kullanım süresi , ilk kullanım yaşı ve takvim yılının ilişki üzerine etkisi gösterilmemiştir Kreuzer et al.2003