UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MILANO Cattedra di Neuropsichiatria infantile

1. UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MILANOCattedra di Neuropsichiatria infantile A.O. SAN PAOLO Centro per la Cura e lo Studio dell’Autismo e dei Disturbi Generalizzati dello Sviluppo Clinica, neuropsicologia ed approcci di terapia a confronto nel disturbo pervasivo dello sviluppo CARLO LENTI

2. PRINCIPI DIAGNOSTICI • Problemi precoci • Confusione con la Schizofrenia Infantile • Ruolo dell’esperienza (bambini “selvaggi”) • Autismo Infantile precoce (Kanner, 1943) • Psicopatia autistica (Asperger, 1944) • Personalità atipica (Rank, 1949) • Sindrome di Rett (Rett, 1966) • Disturbi generalizzati dello sviluppo (APA, 1980)

3. LEO KANNER: AUTISMO INFANTILE PRECOCE • 11 casi • Caratteristiche essenziali: • Autismo • Resistenza al cambiamento • Natura congenita • Problemi di sviluppo

4. QUADRI SINDROMICI CLASSIFICATI COME DISTURBI PERVASIVI (GENERALIZZATI) DELLO SVILUPPO SECONDO LE DIFFERENTI CATEGORIE DIAGNOSTICHE ICD 10 DSM IV Autismo Infantile Disturbo Autistico Autismo Atipico Disturbo Pervasivo dello Sviluppo non altrimenti specificato (PDD-NOS) Sindrome di Rett Disturbo di Rett Altro Disturbo Disintegrativo della Fanciullezza Disturbo Disintegrativo della Fanciullezza Disturbo Iperattivo con Ritardo Mentale Nessuna categoria corrispondente e Movimenti Stereotipi Sindrome di Asperger Disturbo di Asperger Altro Disturbo Pervasivo dello Sviluppo PDD-NOS Disturbo Pervasivo dello Sviluppo non specificato PDD-NOS

5. AUTISMO: CONSIDERAZIONI GENERALI • Sintomatologia:disturbo nell’interazione sociale, disturbo della comunicazione verbale e non verbale, comportamenti ripetitivi e stereotipi. • Frequente comorbiditàcon altre patologie neurologiche o psichiatriche. • Prevalenza mondiale:ca. 10 casi : su 10.000 per il Disturbo Autistico e 27 : 10.000 per i DGS (relativamente costante, maggiore frequenza in alcune aree geografiche ristrette degli USA). • Rapportom : f ca. 2 - 4 : 1

6. LA FREQUENZA È IN AUMENTO? • Un numero di casi maggiore è stato identificato, ma c’è un REALE aumento? • Cambiamenti nella diagnosi • Diagnosi migliore ad entrambe le estremità dello spettro • Crescente consapevolezza del disturbo • Implicazioni educative della classificazione • Sostituzione diagnostica

7. AUTISMO: FATTORI EZIOPATOGENETICI • Non esiste un marker neurobiologico specifico e quindi l’eziologia e la patogenesi sono a tutt’oggi sconosciute, tuttavia esistono forti indicazioni che l’autismo costituisca un disordine dello sviluppo cerebrale su base biologica. • Segnalato un RM nel 70 - 90% dei soggetti con autismo (di cui il 40% ha un ritardo severo). • Circa 1/3 dei soggetti con autismo criptogenetico presenta epilessia. • Diverse patologie genetiche e non genetiche, congenite e acquisite sono associate all’autismo.

8. FATTORI EZIOPATOGENETICI Autismo come via finale comune di • Patologia del SNC Crisi, segni neurologici sfumati, riflessi, alterazioni EEG • Altre condizioni mediche Infettive, cromosomiche, ecc. Associazioni più frequenti: X-fragile e sclerosi tuberosa. • Fattori genetici

9. L’AUTISMO E’ UNA MALATTIA CON FORTE COMPONENTE GENETICA • Concordanza in gemelli dizigoti = 4,5% (45 x rischio nella popolazione generale). • Concordanza in gemelli monozigoti = 60% (600 x rischio nella popolazione generale). • Concordanza in gemelli MZ > 90% per il fenotipo allargato. • Forte aumento del rischio da gemelli DZ a gemelli MZ indica “ereditarietà” > 90%.

10. FATTORI CONGENITI Disturbi neurologici: p.c.i. cytomegalovirus, TSC, emorragie cerebrali, toxoplasmosi, ecc. Ridotta ottimalità pre, peri, neonatale minaccia d’aborto, elevata età materna, farmaci in gravidanza, ecc.

11. FATTORI GENETICI Sindromi genetiche specificatamente associate all’autismo: PKU, X-fragile, TSC Genetica molecolare: evidenza di linkage per autismo a livello di 1p,2q,3,4p,5p,6q,7q,8,10q,11,12,15q, 16p,17q,18q,19p,19q,22qxp.

12. L’autismo è una malattia geneticamente complessa • Analisi statistiche del decremento del rischio con la diminuzione del grado di parentela sono compatibili con min. 3 max. 20 geni, con interazioni reciproche (epistasi). • Due modelli genetici alternativi: 1) mutazioni rare di numerosi geni; 2) polimorfismi comuni di alcuni po-chi geni che interagiscono uno con l’altro (epistasi). • Secondo 2), ogni singolo gene contribuisce come fattore di suscettibilità (non mutazioni, bensì varianti geniche presenti anche nella popolazione normale, cfr. allele ApoE4 nella malattia di Alzheimer)

13. GENI CANDIDATI • Associazione tra il gene trasportatore della serotonina (HTT) nella regione 15q 11-13 e autismo. Sembrerebbe associato alla gravità negli ambiti sociale e comunicativo • Adenosine deaminasi 2 • RELN, gene della relina

14. Reelin come fattore di vulnerabilità per l’autismo • Il gene di Reelin (RELN) è localizzato in 7q22. • Svolge un ruolo fondamentale per il posizionamento dei neuroni, durante l’embriogenesi. L’assenza totale di Reelin porta ad alterazioni neuroanatomiche in: corteccia cerebrale, cervelletto, ippocampo, talamo, tronco encefalico, midollo spinale (topo mutante reeler omozigote, rl/rl). • Nel cervelletto di topi reeler eterozigoti (rl/+) maschi adulti si osserva perdita progressiva di cellule del Purkinje. • Studi recenti mostrano che Reelin è implicata anche nel rimodellamento delle sinapsi (ruolo post-natale)

15. INTERAZIONI EZIOPATOGENETICHE NEI DGS Predisposizione genetica individuale Fattori ambientali Variabilità fisiologica del neurosviluppo Sesso

16. FATTORI NEUROLOGICI • Sono state riportate alterazioni neurologiche nel 30-50% di diversi studi (ipotonia), ipertonia, movimenti involontari, impaccio, tremori, ecc.) Segni interpretati come disfunzione dei nuclei della base, specie neostriato e strutture collegate al lobo frontale o al sistema limbico. • Macrocefalia (12-46%) • Ritardo mentale: Q.I. < 70 nel 70-90% di cui il 40% ha Q.I. < 50 • Epilessia : circa 1/3 dei pazienti ha crisi specie di tipo parziale con esordio specie in adolescenza

17. FATTORI IMMUNOLOGICI • Aumento di frequenza di autismo nei soggetti con rosolia congenita o influenza (5%). (Deykin e Mc Mahon, 1979) • Interazione tra sistema oppioide e immunitario alterata (Scifo et al, 1996) • Risposta autoimmune cellula-mediata ad alcuni anticorpi di origine cerebrale (Singh et al, 1993) • Cellule positive per anticorpi monoclonali D8/17 (Hollander et al.,1999)

18. STUDI NEUROPATOLOGICI • Molto rari hanno evidenziato: a) aumento di densità e riduzione di dimensioni nel sistema limbico b) perdita di cellule del Purkinye. c) perdita di cellule granulari del neocerebello d) alterazioni di sviluppo del tronco e) megalencefalia

19. STUDI NEURORADIOLOGICI • Ipoplasia cerebellare e riduzione di volume del tronco. • Riduzione di amigdala, ippocampo, corpo calloso. • Il rallentamento dell’orientamento dell’attenzione sarebbe correlato al grado dell’ ipoplasia cerebellare (Harris et al, 1999) • La riduzione dell’esplorazione sarebbe correlata al grado di ipoplasia dei lobuli VI e VII e i movimenti stereotipi sarebbero negativamente correlati con le dimensioni dei lobuli VI e VII e positivamente con quelle del lobo frontale (Pierce e Courchesne, 2001)

20. RMN FUNZIONALE • Il tentativo di giudicare quello che l’altro pensa o sente dall’espressione degli occhi attiva le aree fronto-temporali ma non l’amigdala degli autistici (Baron-Cohen et al, 1999) • In un compito di individuazione delle figure nascoste negli autistici si attivano di più le regioni ventrali occipito-temporali diversamente dai normali in cui si attivano le regioni pre-frontali (Ring et al, 1999). • Gli autistici si baserebbero di più sul sistema visivo invece che su quello dipendente dalla memoria di lavoro. • Gli autistici differiscono dai normali nell’attivazione delle regioni cerebellari mesolimbiche e temporali nell’analisi delle espressioni facciali (Critchley et al, 2000)

21. RM SPETTROSCOPICA • Alterazioni nell’energia cerebrale e nel metabolismo dei fosfolipidi in correlazione con i deficit neuropsicologici e del linguaggio (Minscheu et al, 1993) • La riduzione di N-acetilaspartato nelle regioni amigdala- ippocampo di destra ed emisfero cerebellare sinistro potrebbe essere legata ad una ipofunzionalità o immaturità neuronale (Otsulka et al., 1999)

22. PET • Ipoperfusione nei lobi temporali, specie corteccia associativa uditiva (Zilbovicius et al., 2000) e riduzione del metabolismo glicidico nel giro cingolato anteriore e posteriore (Haznedar et al., 2000) • Ridotta attivazione nel nucleo dentato destro e nell’area frontale sinistra 46 durante compiti verbali e dominanza emisferica invertita durante la stimolazione uditiva (Muller et al. 1998,1999) • Riduzione del consumo di glucosio durante un CPT suggerisce un’ ipo funzionalità neuronale in questo compito (Siegel et., 1995) • Anomalie nella Sintesi di serotonina (riduzione della sintesi nella corteccia frontale e nel talamo ed aumento nel nucleo dentato controlaterale (Chugani et al., 1997)

23. SPECT • Riduzione del flusso cerebrale nelle aree latero-temporali e dorso-mediali di pazienti autistici. • Tale parametro era più elevato nei lobi temporali e parietali di destra rispetto a quelli di sinistra. Il contrario si osservava nei lobi frontali e occipitali. (Hashimoto et al., 2000)

24. STUDI BIOCHIMICI Serotonina • L’attività serotoninergica è correlata alla temperatura corporea, al dolore, alla percezione sensoriale, al sonno, al comportamento sessuale, alla funzione motoria, neuroendocrina , memoria, apprendimento. • Secondo molti studi circa 1/3 dei pazienti ha un un’iperserotoninemia. • Si può ipotizzare: 1) aumento dell’uptake o del volume piastrinico, 2) aumento della sintesi, 3) riduzione del catabolismo. • Non rilevato aumentato volume piastrinico (Geller, 1988), bensì una maggiore densità dei siti di legame della serotonina (Marazziti et al., 2000). • Elevata concentrazione plasmatica di serotonina (Mc Bride et al., 1998), specie in età prepuberale. • Concentrazione plasmatica di triptofano ridotta negli autistici prepuberi (Croonenberghs et al. ecc.) • Non rilevata riduzione del catabolismo. • In sintesi non è chiaro il significato dell’iperserotoninemia

25. STUDI BIOCHIMICI Dopamina • Il sistema dopaminergico è correlato alle funzioni cognitive, al funzionamento motorio, al comportamento sessuale, al mangiare ed al bere, alla regolazione neuroendocrina e all’ attenzione selettiva • Non differenze nell’HVA (metabolita della DA), se non nei soggetti più gravi sul piano motorio e delle stereotipie (Narayan et al., 1993) In sintesi non è stata trovata correlazione tra concentrazione di HVA e comportamenti autistici

26. STUDI BIOCHIMICI Oppiodi cerebrali • Ipotizzata un’alterazione delle endorfine sulla base dell’analogia dei sintomi da oppiacei nell’animale e le manifestazioni cliniche dell’autismo (Panskepp, 1979) • Rilevato in alcuni studi aumento dell ß-endorfine plasmatiche negli autistici

27. CORRELATI MORFOFUNZIONALI (1) Le alterazioni neuropatologiche si verificano durante lo sviluppo prenatale. Ciò impedirebbe la connessione funzionale tra le aree coinvolte, impedendo l’acquisizione di abilità cognitive complesse di tipo neuropsicologico e sociale dipendenti dall’integrità del sistema frontale e cerebellare

28. CORRELATI MORFOFUNZIONALI (2) Lesioni frontali impediscono la flessibilità del pensiero, l’attenzione condivisa, il rapido spostamento attenzionale, l’immaginazione, l’attribuzione di uno stato mentale all’altro, l’iteratività, ecc. L’alterato funzionamento del sistema limbico può giustificare l’incapacità di capire ed esprimere le emozioni, la mancanza di empatia. Una lesionedell’ ippocampo può giustificare l’impossibilità di ricordi personali. Il cervelletto costituisce l’armonizzatore delle funzioni citate, da quella motoria a quella cognitiva, sociale ed emozionale

29. ETA’ DI ESORDIO DEL DISTURBO AUTISTICO Età di esordio e caratteristiche precoci dello sviluppo sono aspetti fondamentali per la diagnosi differenziale: • nel 50% dei casi i genitori manifestano preoccupazioni rispetto allo sviluppo già nel primo anno di vita • nel 90% dei casi i genitori notano i sintomi entro i due anni di età • i problemi comunemente segnalati includono:ritardo del linguaggio, preoccupazione riguardo ad eventuale sordità, anomalie dell’interazione sociale • sono tuttora frequenti le diagnosi tardive

30. ETA’ ALLA DIAGNOSI DI AUTISMO(Schopler et al., 1988)

31. ABILITA’ SOCIALI: SVILUPPO NORMALE Fin dai primi mesi di vita evidente predisposizione alla interazione sociale: • il volto e la voce umani sono gli stimoli più interessanti dell’ambiente • compaiono precocemente abilità di: attenzione selettiva, reciprocità di interazione sociale, comportamenti di attaccamento, abilità comunicative e sociali

32. AUTISMO DISTURBO DELL’INTERAZIONE SOCIALE Rappresenta l’aspetto distintivo e maggiormente rilevante rispetto a deficit dovuti all’eventuale Ritardo Mentale: • sono rilevanti i deficit in: • sguardo congiunto • espressività mimica • attenzione condivisa e uso dei gesti di indicazione • interesse per gli altri bambini • alcune capacità sociali possono svilupparsi nel tempo ma rimangono evidenti difficoltà ad approcciare e sostenere l’interazione sociale anche nei soggetti ad alto funzionamento

33. AUTISMODISTURBO DELL’INTERAZIONE SOCIALE • 50% dei casi assenza totale del linguaggio • il linguaggio, se presente, si caratterizza per: ecolalia, inversione pronominale, intonazione monotona, difficoltà pragmatiche • il tipo di compromissione del linguaggio è qualitativamente diversa da quella rilevabile in un disturbo specifico del linguaggio • la presenza di linguaggio comunicativo dall’età di cinque anni rappresenta un fattore prognostico favorevole • i deficit di comunicazione NON sono da imputare esclusivamente all’eventuale Ritardo Mentale associato

34. AUTISMO CARATTERISTICHE COMPORTAMENTALI • Risposte atipiche agli stimoli ambientali (sensibilità particolare ai suoni, interesse per aspetti non funzionali degli oggetti tipo sapore, odore) • Necessità di uniformità dell’ambiente (crisi di angoscia in risposta a minimi cambiamenti ambientali) • Movimenti stereotipati, autostimolazione/autolesionismo • Interessi ristretti e peculiari • Assenza o gravi deficit di gioco immaginativo

35. DECORSO CLINICO Età prescolare: sindrome classica Età scolare: maggiore responsività sociale comportamenti di attenzione condivisa abilità comunicative prevalentemente gestuali Età adolescenziale: gravità del quadro clinico condizionata dal grado di Ritardo Mentale associato frequente sviluppo di epilessia frequente necessità di supporto continuativo e persistente

36. FUNZIONAMENTO COGNITIVO ¾ dei soggetti autistici presentano Ritardo Mentale • Funzionamento intellettivo da valutarsi con test appropriati • Punteggi stabili nel tempo • Notevole dispersione dei risultati • Presenza di isole di abilità (savants)

37. DISTRIBUZIONE DEL Q.I. IN 203 SOGGETTI AUTISTICI(Volkman et al., 1988)

38. INTERVENTI TERAPEUTICI • Educativo Sviluppo globale, sintomi nucleari dei DGS • Comportamentale Sintomi nucleari dei DGS o obbiettivi specifici (problemi comportamentali o intervento su abilità specifiche) • Farmacologico Comportamenti - problema

39. Target potenziali per intervento farmacologico • Iperattività, inattenzione • Comportamenti ripetitivi • Aggressività, autolesionismo, distruttività • Compromissione dell’interazione sociale

40. Iperattività - Inattenzione Psicostimolanti: • Studi iniziali: importanti effetti collaterali su soggetti autistici (destroamfetamina, levoamfetamina): tics, aggressività • Studi controllati, più recenti, su metilfenidato (MPH): migliora iperattività e irritabilità in autismo ad alto funzionamento • Effetti collaterali: insonnia, anoressia, aggressività • RUPP Autism Network Study of MPH RUPP=Research Units on Pediatric Psychopharmacology

41. Iperattività – Inattenzione Agonisti Alpha-2-adrenergici • Clonidina • Effetti poco significativi • Alcuni benefici per iperattività, irritabilità, stereotipie, comportamento oppositivo • Effetti collaterali: ipotensione, sedazione, irritabilità

42. Comportamenti ripetitivi Inibitori del reuptake serotoninergico • Clomipramina • Fluvoxamina • Fluoxetina • Sertralina • Paroxetina • Citalopram

43. ClomipraminaBambini e adolescenti(Gordon CT et al, Arch Gen Psychiatry, 1993; 50:441-447) • 30 soggetti (range di età=6-23 anni), DA • 10 sett., doppio cieco, confronto crociato di CMI vs PLA (n=12) o CMI vs DMI (n=12) • CMI: dose media 4.3 mg/kg/die • DMI: dose media 4.0 mg/kg/die • CMI>DMI, PLA: “core symptoms”, rabbia/non cooperatività, sintomi ossessivo compulsivi (p<0.05) • CMI=DMI>PLA: iperattività • Effetti collaterali: convulsività, tachicardia, prolungamento QT

44. Fluvoxamina bambini e adolescentiMcDougle CJ et al, unpublished data • 34 soggetti (range di età=5-18 anni), DA (12), AS (8), DGS-NAS (14) • 12 sett., doppio cieco, Fluvox vs PLA • Dose media=115.6 mg/die • Responders: 1/18 Fluvox; 0/16 PLA • Effeti collaterali: aggressività, agitazione, ansietà, anoressia, insonnia, iperattività

45. Aggressività, autolesionismo, distruttività Antipsicotici tipici • Aloperidolo: farmaco meglio studiato per autismo • Migliora ritiro, stereotipie, iperattività, labilità affettiva, negativismo, rabbia • Problema: discinesie acute e croniche (Campbell M et al, J Am Acad Child Adoles Psychiatry, 1997; 36: 835-843)

46. Antipsicotici atipici • Clozapina • Risperidone • Olanzapina • Quetiapina

47. Clozapina • Solo case reports • Abbassa la soglia convulsiva • Agranulocitosi: prelievi ematici frequenti

48. RUPP Autism Network:acute risperidone trialbambini e adolescenti • 101 soggetti (82 m, 19 f), DA • Età media: 8.8+-2.7 anni; range=5-17 anni • 8 sett, doppio cieco, randomizzato, Risp vs PLA • Dose media: 1.8 mg/die, range=0.5-3.5 mg/die (RUPP Autism Network. N Engl J Med 2002, 347: 314-321)

49. RUPP AUTISM NETWORK:RISPERIDONE NEL DISTURBO AUTISTICO Risperidone 8 settimane sospensione Risperidone 16 settimane Estensione open-label RESPONSIVO Risperidone 8 settimane doppio cieco Placebo NON RESPONSIVO EXIT 101 soggetti RESPONSIVO Risperidone 8 settimane sospensione EXIT Placebo 8 settimane doppio cieco Risperidone 16 settimane Estensione open-label RESPONSIVO Risperidone 16 settimane Estensione open-label NON RESPONSIVO Placebo NON RESPONSIVO EXIT

50. Risposta in acute-trial(RUPP) • 34/49 responders (69%) a Risp • 6/52 responders (12%) a PLA • P<0.001 Responders: >= 25% miglioramento in ABC Irritability Score e rating di “miglioramento” o “netto miglioramento” in CGI-I