第二十三章病毒性肝炎 Viral Hepatitis

第二十三章病毒性肝炎Viral Hepatitis 1.甲型肝炎 2.乙型肝炎 3.丙型肝炎 4.丁型肝炎 5.戊型肝炎

类型及流行概况 ●五型：甲、乙、丙、丁、戊型另外新发现的己、庚型病毒 ●两类：经消化道传播：甲型、戊型经血液传播：乙型、丙型、丁型

发病率和死亡率居全国传染病之首 • 甲、戊型肝炎占50%；乙肝占25%；丙肝占5％；戊肝和其它型肝炎占10％ • HBV携带率为9.75%，其中约1.2亿人长期携带 • 每年直接经济损失300～500亿元，是因病致贫、因病返贫的重要原因之一

▲两次全国病毒性肝炎调查（79、92年）92年HBsAg 9.75% ；抗-HAV IgG 80.9 %；抗-HCV IgG 3.2 %；抗-HEV 17.2 % ▲乙型肝炎病毒携带者中，1/4会发展成慢性肝病，在每年因肝病而死亡的病人中，约1/2为原发性肝癌(发生肝硬变的患者中9.9％～16.6％有发生肝癌的机会) ▲丙肝病人易慢性化，约60%--80%发展为持续慢性，其中约1/2转化成肝硬化或肝癌

第一节甲型肝炎 甲型肝炎（hepatitis A，HA，简称甲肝）是一种由甲型肝炎病毒（HAV）引起的急性肠道传染病。该病主要经粪-口途径传播，易发生食物型和水型爆发流行, 常呈季节性和周期性流行，主要感染对象为儿童。随着卫生条件的改善和疫苗的应用，甲肝流行特征发生了一些变化，如季节性和周期性逐渐消失，感染年龄后移。

一、病原体 （一）形态结构及分子生物学特性 HAV是一种直径27nm~32nm的20面立体对称球型颗粒，无包膜，有蛋白衣壳。负染后电镜下可见病毒有实心和空心颗粒两种形态，实心者为完整病毒，具有传染性；空心者则无传染性，不产生甲肝抗体。

HAV属于微小RNA病毒科嗜肝病毒属（heparnaviruses），含有单股正链RNA，病毒表面有32个亚单位结构(称壳粒)，每个亚单位具有4个多肽，分别为病毒蛋白VP1、VP2、VP3和VP4，其中VP1主要为病毒核壳蛋白，含有产生中和抗体的抗原决定簇。人类HAV有4个基因型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅶ型)，灵长类HAV有4个基因型(Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型)，Ⅲ型为人类和灵长类所共有。尽管各型HAV之间存在不同程度的基因变异，但HAV只有1个血清型。

（二）抵抗力 甲肝病毒较一般肠道病毒抵抗力强。对热有较强的耐受力，60℃12小时不能完全灭活；4℃放置1年仍保持抗原性及组织培养活性；-20℃能存活多年并保持传染性；对酸、碱、乙醚、氯仿等也有较强的耐受性。HAV不能耐受冷冻干燥，对紫外线敏感，对化学消毒剂的抵抗力与一般肠道病毒相似。1：4000福尔马林37℃作用72小时、1pp游离氯30分钟、紫外线(1.1瓦)照射1分钟或加热100℃5分钟可灭活。

（三）动物模型和体外培养 黑猩猩、狨猴和恒河猴等灵长类动物对HAV易感并能传代，可作为实验动物模型。HAV可在多种细胞中生长繁殖，包括某些人、灵长类动物的原代细胞株或传代细胞系和半传代细胞株。

二、传染源 • 甲肝的传染源主要是急性期病人和亚临床感染者。黑猩猩、狨猴等灵长类动物在自然条件下虽可感染HAV，但作为传染源意义不大。HAV感染者无慢性病毒携带状态。

(一)急性期病人 • 甲肝潜伏期一般为15~50天，平均为30天。 • 病人自感染HAV后2~4周开始随粪便排出病毒，持续约3周，至临床症状出现后2~3周或黄疸出现后1周消失。 • 排毒高峰在潜伏期末、临床症状初期及黄疸出现后的最初1~2天。

急性黄疸型病人传染性最强，且在传染性最强的黄疸前期不易确诊，故而不被隔离，是重要的传染源。急性黄疸型病人传染性最强，且在传染性最强的黄疸前期不易确诊，故而不被隔离，是重要的传染源。 • 急性无黄疸型病人数量多，在流行时与黄疸型肝炎的比例为4：1~10：1，非流行时为1：1~1：3，以儿童为主，缺乏典型症状，常被误诊，传播机会大。因此作为传染源的意义最大。 • 重症肝炎约占全部肝炎病例的0.2%~0.4%，因其症状典型，易早期诊断和隔离，作为传染源的意义较小。

(二)亚临床感染者 • 亚临床感染者是指受HAV感染后，既无临床症状，亦无肝功能损害者。 • 此类感染者也可随粪便排出高滴度HAV。在甲肝传播中具有重要的流行病学意义。

三、传播途径 • 甲肝为肠道传染病，主要通过粪-口途径传播

（一）经食物传播 1．经受污染的食品传播主要是水产品类，如蛤类、毛蚶、牡蛎、泥蚶、蟹等。 • 贝壳类动物在大量过滤水的过程中可使污染水中的HAV浓缩5~15倍，病毒可在这些贝壳动物体内长期生存。食用时用开水冲烫不能杀死HAV，而生吃更易发生感染。 • 上海两起甲肝大流行:第一次在1983年，发病2万多人；第二次是1988年，病例数高达31万，死亡47人 2. 由炊事员或食品制作者作为传染源

(二)经水传播 • 经水传播是发展中国家或卫生条件差的地区甲肝呈地方性流行的重要原因 • 这种传播多发于雨季或暴雨后，粪便冲刷造成饮用水污染，多为井水或水库等水体，也有因自来水污染而引起甲肝流行的报道

(三)日常生活接触传播 • 日常生活接触传播主要通过污染的手、用具、食品、玩具、床上用品、衣物等，直接或间接经口传入。 • 在卫生条件差、居住拥挤、人口密集的集体单位，如工厂、学校、托儿机构和家庭中，日常生活接触传播是HAV感染的主要途径，特别是在农村，当粪便管理不当时更易通过此种途径传播。 • 经日常生活接触传播的特点是感染多为散发，如果防治不及时，也可引起局部流行。由于存在大量无症状感染者，此类传播往往不易查到传染源。

（四）其它途径 • 血液和血制品 • 蟑螂所致的昆虫机械携带传播 • 母婴传播

四、人群易感性 • 人类对HAV普遍易感，感染后可获得持久免疫力，再次感染极为少见。 • 新生儿可从母体获得抗-HAV，但出生后2年内基本消失，故婴幼儿期甲肝的易感性最高。 • 甲肝发病年龄出现后移现象 • 人群易感性是影响甲肝流行的关键因素。

五、流行特征 （一）地区分布 • 甲肝呈世界性分布 • 西欧、北美和北欧等发达国家为低度流行地区；东欧、前苏联和日本等国为中度流行地区；东南亚、印度次大陆、非洲、南美洲各国和我国为高度流行地区 • 我国抗-HAV流行率为80.9%，地区分布上为北高南低，西高东低，农村高于城市；在城乡分布上，农村高于城市，前者为84.1%，后者为72.8%。

(二)周期性和季节性 • 甲肝发病率有周期性起伏现象，但不同国家和同一国家的不同地区发病率周期性升高的时间、间隔不一致；随着卫生条件的提高和甲肝疫苗的大规模应用，甲肝的周期性流行现象逐渐消失。 • 有明显的季节高峰。北半球各国的甲肝发病高峰多为秋冬季。如济南市在8月至次年1月发病数占全年的61.5%，也有的地区表现为春季高发。

(三)年龄、性别分布 • 任何年龄均可感染HAV。我国抗-HAV流行率均随年龄增长而增加，3周岁儿童感染率开始上升，至25岁接近感染高峰。 • 高流行区，以婴幼儿为主，5~14岁组发病率最高，占总发病数的60%左右，14岁以上随年龄的增长而下降。 • 在低流行区，甲肝发病以成人所占比例较高，即发病年龄有后移现象。 • 男女对甲肝的易感性无差别。抗-HAV流行率男性为80.7%，女性为80.4%；发病率男性与女性之比约为1.5：1。

六、预防措施 • 总策略：目前仍采用以切断粪-口传播途径为主的综合性防治措施，甲肝疫苗的应用是控制和预防甲肝的有效手段

（一）管理传染源 • 急性期病人管理对病人要做到早发现、早隔离、早报告。隔离期从发病之日起为3周，可住院或留家隔离治疗，病人隔离后，对其居住和活动场所应尽早进行终末消毒。 • 密切接触者管理对密切接触者进行医学观察45天，以及早发现新病例。重点是托幼机构，观察范围一般以患者所在班级为主，观察期间不办理入托手续。对饮食行业和保育人员患甲肝者，必须痊愈后方可恢复工作。

（二）切断传播途径 广泛开展卫生宣教，提高个人卫生水平，养成饭前便后洗手的良好习惯；加强饮食、饮水和环境卫生管理，做好粪便的无害化处理，严禁粪便及污水污染水源；餐具要消毒，加强生食食品尤其是贝类水产品的生产、运输及加工、销售的卫生监督，以防发生污染。一旦发生污染，应立即采取相应措施。

（三）保护易感人群 • 被动免疫 • 应用人血免疫球蛋白对急性甲肝病人的接触者进行被动免疫；可减少甲肝临床病例的发生或减轻症状，有效率可达85%以上，保护期为3~6个月 • 主动免疫 • 减毒活疫苗：1995年获准生产。接种对象为学龄前和学龄儿童以及流行区的其他易感人群，接种起始年龄为1周岁以上，接种时间最好在流行季节前。抗体阳转率可达90%~100%，至少维持5年以上 • 灭活疫苗：90年代初起已应用，经过两次接种后，最低保护率为94%，抗体阳转率达100%。最大优点是耐热力强（4℃贮存，有效期为2年），抗体维持时间长。缺点是成本昂贵，不易大面积推广应用

第二节乙型肝炎 • 乙型肝炎(hepatitis B，乙肝)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的、以肝脏病变为主并可引起多种器官损害的传染性疾病 • 乙肝在已知各型病毒性肝炎中危害最严重 • 我国是HBV感染高发区，在乙肝疫苗大面积应用前，慢性乙肝患者约有3000万例，每年急性乙肝新发病例约300万例 • 虽已通过大面积接种乙肝疫苗预防HBV感染，但现有乙肝患者及HBsAg携带者的防治在今后几十年内仍将是一项艰巨的工作

HBV感染后转归 HBV感染 <1岁罕见,<5岁低于10% 成人30%~50% <1岁80%~90%,1~4岁 30%~50%,成人少见慢性感染急性临床感染（黄疸型或无黄疸型）一过性亚临床感染（无临床症状体征, HBV排除,抗-HBs 和抗-HBc阳转) 无症状携带者 (无临床症状,肝功正常,体内存在HBV HBsAg阳性>6m) 5~10% 1% 每年2% 重症肝炎恢复 30% 慢性迁延性肝炎慢性活动性肝炎 HBsAg 阴转 60% 死亡恢复肝硬化肝癌

一、病原学 （一）病毒形态及基因结构 • 人类乙肝病毒属嗜肝DNA病毒科，是肝DNA病毒属的成员 • 电镜下可见到三种不同形态的颗粒： • 直径约22nm的小圆球状颗粒 • 直径约22nm，长度为50nm~500nm的管状颗粒 • 直径约42nm的大圆球状颗粒，它由双层衣壳和核心组成。

HBV感染者血清中病毒电镜阴染照片

HBV基因组 • HBV基因组为非闭合的双股环状DNA，由一条长链和一条短链绞扎而成。长链为正链，短链为负链 • 长链含有4个主要的开放读码框架（ORF），分别命名为S、C、P和X基因区。 • S区由S、前S1和前S2基因组成，S基因编码HBsAg，其上游的前S1和前S2区编码前S蛋白。 • C区由C区和前C区组成，C区编码核心抗原(HBcAg)，前C区编e抗原(HBeAg)。 • P区编码DNA聚合酶。 • X区编码X蛋白(HBxAg)，是一种通用转录启动因子。

HBV基因组结构（黑方块标记为个基因起始点）

乙肝病毒基因分型 • 乙肝病毒分为A~G 7种基因型，其分布呈一定的地域性 • A型在全球范围内流行，B型和C型主要分布在亚洲，D型主要分布在南欧，E型分布在非洲，F型见于美国，G型主要分布在美国和欧洲。 • 我国的优势基因型为B型和C型，但其分布也有明显的地区性，如广西和湖南省主要为B型和C型，而河南和河北省主要为C型。HBV基因型的差异与其地区间流行程度的差异及预后有关。

（二）抗原抗体系统及其流行病学意义

1. 表面抗原抗体系统(HBsAg和抗-HBs) • HBsAg是机体感染HBV后最先出现的血清学指标。一般在血清中出现于感染后1~2个月，在症状期及转氨酶异常期达高峰，以后逐渐下降，一般维持1~6周，但约5%~10%的成人、90%以上新生儿可超持续超过6个月，变成慢性HBsAg携带者。 • HBsAg阳性是HBV感染的一个指标，但它不是诊断乙肝的唯一依据，应按照临床症状和体征、肝功能的改变以及其它血清学标志物，并结合流行病学特征才能做出结论。

HBsAg除具有共同的“a”抗原决定簇外，还有两组相互排斥的d、y和w、r抗原决定簇，w亚型又分为w1~w4，构成了HBsAg的8个血清亚型和5个混合型，常见的亚型有adw、adr、ayw和ayr。研究HBsAg的亚型有助于追踪传染源，了解亚型的地理分布，对疫苗的研制也有重要意义。世界各地HBsAg亚型分布各不相同，我国汉族以adr为主，adw次之；少数民族以ayw居多；长江以南以adw为主，长江以北以adr多见。HBsAg除具有共同的“a”抗原决定簇外，还有两组相互排斥的d、y和w、r抗原决定簇，w亚型又分为w1~w4，构成了HBsAg的8个血清亚型和5个混合型，常见的亚型有adw、adr、ayw和ayr。研究HBsAg的亚型有助于追踪传染源，了解亚型的地理分布，对疫苗的研制也有重要意义。世界各地HBsAg亚型分布各不相同，我国汉族以adr为主，adw次之；少数民族以ayw居多；长江以南以adw为主，长江以北以adr多见。 • 抗-HBs是HBsAg刺激机体产生的一种特异性抗体，一般在感染后4~5个月出现，可持续数年甚至终生。抗-HBs是乙肝唯一有效的保护性抗体，保护效果与抗体滴度成正比，它的出现标志着感染恢复、病毒清除、传染性消失和免疫力产生，也是考核乙肝疫苗免疫效果的指标。

2．核心抗原抗体系统（HBcAg和抗-HBc） • HBcAg主要在肝细胞核内合成，HBcAg阳性表示存在病毒颗粒，具有传染性。 • 抗-HBc是乙肝病毒核心抗原的总抗体，无保护作用，分为抗-HBc IgM 和抗-HBc IgG两种。抗-HBc IgM是HBV感染后的第一种应答抗体，是HBV急性或近期感染的重要标志，一般约持续6个月，以后逐渐消失，如果持续阳性，则表示体内病毒复制活跃，易转为慢性。抗-HBc Ig下降、消失后，抗-HBc IgG出现，它可在血清中长期存在，是HBV既往感染的标志。

3. e抗原抗体系统（HBeAg和抗-HBe） • HBeAg阳性时，一般血清中HBsAg滴度较高，DNA多聚酶及HBV DNA也阳性。HBeAg阳性表示感染早期，HBV在体内复制，传染性大。HBeAg持续阳性则提示疾病预后不良，易发展成慢性。 • 大部分抗-HBe在HBeAg消失后出现，表示HBV在体内复制减少或终止，传染性减弱或消失，病情开始恢复。但抗-HBe不一定总在HBeAg消失后才出现，有前C区变异的HBV感染，HBeAg阴性，抗-HBe可呈现阳性。

4、其他标志 • HBV感染血清学标志还有S(Pre-s)和前S抗体(抗-Pre-s)、HBxAg和抗-HBx、HBV DNA、DNA聚合酶(DNAP)

急性乙型肝炎病程中各种血清学标志动态变化（仿Melnick JC）

（三）抵抗力 • HBsAg不能单独作为测量HBV灭活的指标。运用HBV DNA多聚酶、HBV DNA探针及电镜下观察HBV形态等多种手段，对HBV抵抗力进行综合研究表明，HBV对外界环境抵抗力较强，-20℃可存活15年，60℃加热1小时，乙醚或pH2~4处理6小时，均不能完全灭活。100℃直接煮沸2分钟；微波（频率2450MHz、输出功率500W、75℃）1~3分钟，0.5%过氧乙酸，3%漂白粉溶液，5%次氯酸钠和环氧乙烷等处理均可灭活HBV。

（四）动物模型和组织培养 • 在体外细胞中尚不能培养HBV。黑猩猩和长臂猿等高等灵长类动物是人类HBV的动物模型。但由于这些动物价昂量少，不是理想的动物模型。美洲旱獭、美洲黄鼠和鸭可感染与人类HBV类似的病毒，这些病毒均属嗜肝DNA病毒科，此类动物常作为间接乙肝动物模型。另外，采用转基因鼠作为慢性HBV携带者的动物模型，可以测定乙肝DNA疫苗的免疫效力。但由于转基因鼠与HBV自然感染情况不同，故有一定的局限性。

二、传染源 • 乙肝的传染源主要是乙肝病人和HBsAg携带者，其中以慢性乙肝病人和HBsAg携带者最为重要。动物作为传染源的意义不大。

（一）病人 • 乙肝病人的潜伏期一般为50~150天，平均为60~90天 • HBV感染后可表现为临床型和无症状感染，临床型包括急性黄疸型、急性无黄疸型和慢性乙肝。 • 无黄疸型肝炎在流行区所占的比例远高于黄疸型，可达100：1，且经常被误诊和忽视，故它是比黄疸型更重要的传染源 • 慢性乙肝病人因反复发作，排毒时间较长，也是重要传染源。

（二）HBsAg携带者 • 估计全世界有3.5亿HBsAg携带者。HBsAg携带者因数量大、隐蔽性强、活动不受限而成为乙肝最主要的传染源 • 传染性除与自身滴度的高低有关外，还与HBeAg、HBV DNA、HBV DNA多聚酶等指标是否阳性有关 • 我国HBsAg携带者中至少有40%来源于母婴传播。如果在婴幼儿时期感染HBV，则易发展成为慢性携带状态且常伴HBeAg阳性。

三、传播途径 （一）医源性传播 • 经血液和血制品传播:经输血(包括血清、血浆、全血及其它血液制品)后引起的肝炎为输血后肝炎。近年来通过敏感的血清学筛检方法，使输血后肝炎发病率大幅度下降 • 经污染的医疗器械传播使用消毒不严格的医疗器械及物品，在外科手术、拔牙、静脉穿刺、化验采血、注射、预防接种、针刺、使用不洁注射器静脉吸毒时，均可引起乙肝传播

（二）母婴传播 • 产前或宫内传播，即HBV在孕期通过胎盘进入胎儿体内，约占整个母婴传播的5%； • 产程传播，即在分娩过程中母血或阴道分泌物渗入胎儿体内，约占90%； • 产后传播，即产后母亲在护理婴儿的过程中发生传播。 • 我国母婴传播是HBV传播的主要途径之一，经此传播的婴儿至少可携带HBV10年以上。

（三）接触传播 • 直接接触传播:乙肝患者或HBsAg携带者的唾液、精液和阴道分泌物中都可检测到HBV • 日常生活接触传播:带有HBV的血液、唾液、精液和阴道分泌物等通过易感者的皮肤、粘膜的破损处进入机体，而非经粪-口传播 • 吸血昆虫传播、经粪-口途径传播等均尚未证实

四、人群易感性 • 人对HBV普遍易感，我国的主要易感人群是全体新生儿和约40%左右的未感染者。 • 人感染HBV后可获得持久的免疫力，其标志是血清中出现抗-HBs，免疫力的大小和持续性与抗-HBs滴度成正比。 • HBV不同血清亚型之间可有交叉免疫，免疫后各亚型都能交叉保护，但与其它各型病毒性肝炎之间无交叉免疫。

五、流行特征 （一）地区分布 • 世界各地的流行状况划分低、中、高三类流行区 • 1992年我国HBsAg流行率平均为9.75%，各省之间差异很大，最高为广东省，达17.81%；最低为河北省，仅为4.94%； • 南部高于北部；东部高于西部；中南和华东地区高于华北地区；农村高于城市

第二十三章病毒性肝炎 Viral Hepatitis